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文章数：4篇

PWD/Ph编码的遗传变异网络抑制大肠癌形成

最新发表在Cancer Research的一项工作，在遗传背景高度不同的C57BL/6J和PWD/Ph小鼠品系下，研究易发肿瘤的ApcMin/+小鼠的肿瘤多样性与基因表达。该研究发现，遗传易感性也意味着基因组通过编码由大量遗传变异组成的特别强大的信号网络，提供一种肿瘤保护状态，这些基因变异可能协同作用并承受强驱动突变的影响。

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Cell子刊：CRISPR筛查鉴定大肠癌耐药驱动因子

利用CRISPR进行全基因组的正向遗传筛选是研究细胞环路和信号通路的有力工具，但将其应用于类器官的研究却受到技术限制的阻碍。发表在Cell Stem Cell的研究开发了一种利用全基因组CRISPR在人类肠道类器官中筛选肿瘤信号通路的方法。一些抑癌基因被确定为APC突变背景下TGF-β通路的负调控因子，包括SWI/SNF染色质重塑复合体的亚基。

结直肠癌 CRISPR Screen Organoids TGFB SWI/SNF

Nature子刊：打破MYC相关负反馈循环，治疗APC缺陷大肠癌

细胞内外信号调节胞内蛋白合成的整体速率。具体来说，在翻译起始阶段，eIF4F对mRNA帽子结构的识别以及对三元复合体（TC）的结合及回收等步骤都受到严格调控。为应对压力信号，TC组成部分之一的eIF2α可被磷酸化以增强其对eIF2B的亲和力，使eIF2α被隐藏进一个非活化的复合体中，并破坏TC形成。TC水平的降低抑制了整体翻译起始，但可通过综合应激反应增强应激应答mRNA的翻译。结直肠癌（CRC）中普遍存在抑癌基因APC的缺失或功能缺陷，并导致转录因子MYC表达上调。MYC诱导编码翻译装置基因的转录，并增强胞内整体蛋白合成。最新发表在Nature Cell Biology的一项最新研究，发现CRC中存在的一个负反馈循环，在APC缺陷的CRC细胞中，MYC 表达和整体蛋白翻译失常导致eIF2α磷酸化，并限制胞内蛋白合成。使用遗传学手段或小分子抑制剂破坏该反馈通路可对APC缺陷的CRC有治疗效果。

结直肠癌 Apc Myc eIF2B5 蛋白合成

拥有“癌症之死”标签的USP22竟是抑癌基因？

USP22是SAGA转录因子复合体中的去泛素化亚基，是11个拥有“癌症之死”标签的基因之一。USP22高表达与多种实体瘤（包括结直肠癌）的远端转移、不良生存、高复发率相关，因此被认为是一个有潜力的治疗靶点。最新发表在Cell Death and Differentiation的研究使用小肠特异性敲除USP22的小鼠模型，旨在探索USP22在结直肠癌发生发展中的作用。有意思的是，该研究结果支持的结论与已有证据完全相反：USP22的缺失通过增强mTOR活性，从而加速肿瘤细胞在体内外的生长。

结直肠癌 USP22 Apc mTOR 移植瘤