mTOR

PTEN和LKB1突变通常与消化道肿瘤相关，特别是PTEN和LKB1突变均会导致错构瘤息肉综合征的情况，患者表现为消化道出现较多的息肉组织，有较高的患癌风险。然而，关于PTEN和L BK1突变导致的错构瘤息肉综合症中息肉的起源的问题仍不清楚，存在较大的争议。近期一篇发表在Cell子刊Cell Reports上的研究，通过应用突变小鼠模型系统性的分析了综合症病患息肉的起源，发现表达Gli转录因子的间质细胞中PTEN和LKB1缺失是导致发生息肉的主要原因，而不是其他研究中所报道的肠上皮细胞。进而机制上的研究显示，尽管PTEN和LKB1均通过调控mTOR参与多种肿瘤的发生，但是对于肠道息肉和肿瘤的发生，PTEN突变是依赖于mTOR的，但是LKB1突变导致的息肉并不依赖于mTOR通路。

错构瘤息肉综合症 PTEN突变 LKB1突变肠道息肉 Gli+间质细胞

肠道免疫

IFN-γ通过抑制mTOR介导潘氏细胞死亡

潘氏细胞可分泌抗菌肽及生长因子，在调控肠道稳态、宿主保护及肠道干细胞复制中发挥重要作用。潘氏细胞依赖于糖酵解代谢程序，部分受到mTORC1的调控。来自eLife上发表的一项最新研究，发现寄生虫感染诱导的IFN-γ可通过损伤线粒体，以抑制mTORC1活性，从而诱导潘氏细胞的死亡。

肠道免疫研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） IFN-γ

结直肠癌

Nature子刊：治疗KRAS突变型大肠癌的潜在新靶点

癌基因KRAS突变和抑癌基因APC失活可共同发生在结直肠癌中。直接靶向突变KRAS的治疗方法大多聚焦在下游通路，效果有限。KRAS突变改变癌细胞的基础代谢，增加谷氨酰胺的利用以支持癌细胞增殖。Nature Genetics近期发表的文章，发现谷氨酰胺转运体SLC7A5是KRAS突变细胞代谢重编程的关键因子，维持癌症细胞快速生长，或可作为治疗耐药性KRAS突变结直肠癌的潜在靶点。

结直肠癌谷氨酰胺转运体代谢重编程 mTOR

菌群-免疫互作

Science子刊：激活菌群特异性CD4+ T细胞并抑制其代谢或可治疗IBD

在肠道感染及炎症期间，菌群反应性CD4+ 记忆T细胞（Tm）产生，并可转化为致病性CD4+ 效应T细胞（Te），导致IBD等慢性炎症。与Te相比，Tm的代谢速率更低，直至其再次遇见相同的抗原并被激活。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现在激活菌群特异性CD4+ T细胞的同时，靶向mTOR及AMPK以抑制其代谢，可抑制菌群特异性CD4+ Tm及Te的形成，并去除已有的菌群特异性CD4+ Tm，同时诱导Treg的产生，从而缓解小鼠结肠炎。

菌群-免疫互作研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） CD4+ T细胞

mRNA翻译

营养影响机体蛋白合成（综述）

Annual Review of Nutrition发表的这篇综述主要聚焦营养对于mRNA翻译过程的影响作用。文章指出，不同的营养状态下，尤其是营养不足时，mRNA翻译过程对基因的表达至关重要。而在此过程中，细胞对营养状态的适应关乎自身存亡。文章系统综述了mRNA翻译涉及的可能反应机制、相关研究手段、涉及的疾病以及仍需解决的问题。该文章从一定程度上揭示了营养在分子水平上对机体的影响，值得好好阅读。

mRNA翻译营养 Amino Acids mRNA translation ribosome

素食

素食可能减少血液中的中性粒细胞、单核细胞和血小板

Clinical Nutrition上发表的一项RCT研究结果，在4周的饮食干预中发现，严格素食可显著降低受试者血液中的中性粒细胞、单核细胞及血小板计数，但对淋巴细胞的数量及功能无显著影响。中性粒细胞、单核细胞及血小板计数与血清支链氨基酸及GM-CSF的水平相关，提示素食对上述细胞的影响可能通过mTOR信号通路。

素食 Nutrition Inflammation rheumatoid arthritis Leukocytes

肝癌

Nature：“组合拳”治疗肝癌新思路

肝细胞癌突变目前无有效的药物治疗，亟需开发新的治疗方法。“组合拳”方法曾被提出用于癌症治疗，即第一种药物会引发第二种药物所利用的弱点。衰老细胞具有独特的细胞特征，其对senolytic试剂具有较高敏感性。最新发表在Nature杂志的文章，探索如何对TP53突变肝癌使用“组合拳”方法进行治疗。该研究发现使用DNA复制激酶CDC7抑制剂可诱导肝癌细胞衰老，接着用mTOR抑制剂抑制mTOR信号，使其反馈再激活被阻断，导致mTOR持续抑制和细胞死亡。该“组合拳”疗法的有效性在多种小鼠模型中得到验证，也为特定突变的肝癌临床治疗提供新思路。

肝癌 CDC7 TP53 XL413 细胞衰老

结直肠癌

拥有“癌症之死”标签的USP22竟是抑癌基因？

USP22是SAGA转录因子复合体中的去泛素化亚基，是11个拥有“癌症之死”标签的基因之一。USP22高表达与多种实体瘤（包括结直肠癌）的远端转移、不良生存、高复发率相关，因此被认为是一个有潜力的治疗靶点。最新发表在Cell Death and Differentiation的研究使用小肠特异性敲除USP22的小鼠模型，旨在探索USP22在结直肠癌发生发展中的作用。有意思的是，该研究结果支持的结论与已有证据完全相反：USP22的缺失通过增强mTOR活性，从而加速肿瘤细胞在体内外的生长。

结直肠癌 USP22 Apc mTOR 移植瘤

肠纤维化

华人学者团队揭示防治肠纤维化的潜在靶点

克罗恩病患者常存在肠纤维化现象，即肌成纤维细胞过度增殖和胶原蛋白沉积。Mucosal Immunology近期发表的由美国华人学者Zhu Xinjun等主导的研究发现，肠道中CX3Cr1+ 单核吞噬细胞的mTOR/自噬通路可影响IL-23/IL-22的表达，而IL-23/IL-22轴的活化可引起过度纤维化反应，因而抑制其活性是防治肠纤维化的潜在策略，但需考虑如何在抑制IL-22促纤维化作用的同时，保留其维持肠道稳态的功能活性。

肠纤维化粘膜免疫 IL-22 IL-23 CX3CR1+单核吞噬细胞

糖尿病

Nature子刊：抑制小肠mTOR或是治疗糖尿病新思路

在肌肉和肝脏中，雷帕霉素靶蛋白mTOR参与调控糖稳态，但尚不清楚小肠中的mTOR是否也影响糖稳态。Nature Communications近期发表研究，通过细胞和大鼠实验证实，通过施用雷帕霉素等方法抑制小肠上部的mTOR通路，可经肠脑轴机制减少肝脏生成的葡萄糖，从而实现靶向肠道的降糖作用；此外，降糖药物二甲双胍的治疗效果也与小肠mTOR抑制有关。这些结果为研发新的糖尿病疗法带来启示。

糖尿病糖稳态糖代谢肠-脑轴 mTOR

二甲双胍

二甲双胍调节菌群以降血糖并延缓衰老的机制（综述）

Ageing Research Reviews上发表的一篇综述文章，介绍了二甲双胍通过调节肠道菌群，以缓解2型糖尿病并延缓衰老的具体作用机制。

二甲双胍 AMPK complex I gluconeogenesis gut flora

幽门螺旋杆菌

Cell子刊：幽门螺杆菌如何重塑感染处的宿主细胞代谢

Cell Host and Microbe上的最新研究，发现幽门螺旋杆菌通过空泡毒素依赖性机制抑制mTORC1信号的活性，并促进细胞自噬，消耗细胞内氨基酸，引起线粒体功能障碍。

幽门螺旋杆菌空泡毒素 mTORC1信号通路自噬 mTORC1

系统性红斑狼疮

Lancet：西罗莫司用于治疗系统性红斑狼疮

在一项纳入29例患者的单臂、开放性1/2期临床试验中，西罗莫司（又名雷帕霉素，可作为免疫抑制剂）可缓解55%的SLE患者的疾病活动性评分，需进行更大规模的随机对照临床试验以进行进一步的疗效验证。

系统性红斑狼疮西罗莫司 mTOR Adam S Cifu Lauren Feld