BET抑制剂

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国内团队Nature子刊：大肠癌的染色质重塑和BET抑制剂耐药的机制

BRD4属于BET家族蛋白成员，是一个有潜力的抗癌药物靶点。然而，对靶向BRD4的BET抑制剂的耐药现象在实体瘤中很常见。中山大学附属第六医院的王文宇、吴小剑和团队与合作者在Nature Communications发表最新研究，揭示了BRD4激活和BET抑制剂耐药的机制，这为更有效地治疗结直肠癌提供了理论基础。

结直肠癌研究论文基础研究 BRD4 BET抑制剂

前列腺癌SPOP突变与BET抑制剂耐药

① BET蛋白通常在各种类型的人癌症中过表达，并在临床上与这些癌症相关；② Cullin-3（SPOP）通过标记BET蛋白进行泛素介导的降解；③ 前列腺癌相关的SPOP突变不能与BET蛋白相互作用并促进其降解，导致SPOP突变前列腺癌增多；④ 来自SPOP突变个体的前列腺癌细胞系和组织，对BET抑制剂诱导的细胞生长停滞和细胞凋亡有很强的抗性；⑤ SPOP通过负调节BET蛋白稳定性在前列腺癌中发挥肿瘤抑制作用，并提供了具有SPOP突变个体对BET抑制剂抵抗的分子机制。

前列腺癌 BET抑制剂泛素降解 SPOP突变

BET抑制剂，提高PARP抑制剂的疗效

① PARP缺陷肿瘤，PARPi处理后获得HR优势的机制，如BRCA1/2功能储备的继发突变、PARP1表达缺失、53BP1、REV7或PTIP，产生耐药；② 联合PARPi，olaparib与20种典型的表观遗传学药物进行协同筛选，鉴定出BETis（JQ1、I-BET762和OTX015）可协同作用于HR优势肿瘤；③ 功能分析提示BET活性受抑，干扰HR的两个必需基因BRCA1和 RAD51的转录，减少HR，促进PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤；④ HR优势乳腺癌和卵巢癌的动物模型中，BETi的处理增敏PARP抑制。

PARP抑制剂 BET抑制剂同源重组获得性耐药胚系突变