前列腺癌

① 争论点之一是术后勃起功能的恢复与年龄相关，延迟手术可能丧失时机；② 1103例RP患者，常规诊疗实践中，术前和术后完成国际勃起功能指数（IIEF-6）；③ 年龄增加一岁，IIEF评分减少0.27，IIEF除随年龄增长而下降，从术前到术后1年勃起功能的恢复亦减退，每年减少0.16，延迟RP，10年期间内IIEF-6评分增加；④ 术后长期功能下降抵销年轻患者勃起功能恢复的微弱差异，因此年轻勃起恢复佳不构成推荐适于积极监测患者立即进行手术的考虑因素。

积极监测勃起功能障碍患者报告结果前列腺癌根治性前列腺切除术

前列腺癌

接受去势治疗的前列腺癌患者：老年痴呆的风险不变！

① 2001年到2014年前列腺癌的120万费用医疗保险受益人，35%接受ADT，分别有109815例（8.9%）和223765例（18.8%）发生了AD和失智症；② ADT治疗者中，每1000人年非校正AD发生率和全因死亡率增加，ADT治疗和未治疗者中，非校正失智症的发生率分别为38.5 和32.9，非校正死亡率分别为60.2和40.4，校正其他肿瘤治疗和其他变量之后，ADT治疗未增加AD风险，失智症风险很小（1%）；③ AD和失智症的风险与ADT的持续时间无关，即无剂量效应关系。

前列腺癌雄激素去势治疗老年痴呆症失智症死亡率

前列腺癌

前列腺癌SPOP突变与BET抑制剂耐药

① BET蛋白通常在各种类型的人癌症中过表达，并在临床上与这些癌症相关；② Cullin-3（SPOP）通过标记BET蛋白进行泛素介导的降解；③ 前列腺癌相关的SPOP突变不能与BET蛋白相互作用并促进其降解，导致SPOP突变前列腺癌增多；④ 来自SPOP突变个体的前列腺癌细胞系和组织，对BET抑制剂诱导的细胞生长停滞和细胞凋亡有很强的抗性；⑤ SPOP通过负调节BET蛋白稳定性在前列腺癌中发挥肿瘤抑制作用，并提供了具有SPOP突变个体对BET抑制剂抵抗的分子机制。

前列腺癌 BET抑制剂泛素降解 SPOP突变

子宫内膜癌

SPOP突变：BET抑制剂耐药的元凶之一

① 子宫内膜癌中，BRD2、BRD3和BRD4蛋白（溴结构域和末端外结构域，BETs）作为泛素连接酶配适器SPOP-CUL3底物，优先被子宫内膜癌相关的SPOP突变降解；② 导致BET蛋白水平下降，使肿瘤细胞对BET抑制剂治疗敏感；③ 相反，前列腺癌特异性SPOP突变干扰BETs降解，促进其耐药；④ 这些结果揭示癌基因组学的悖论，相同结构域的突变产生相反的药物敏感性；⑤ BET抑制剂可用于治疗SPOP突变的子宫内膜癌而非前列腺癌。

子宫内膜癌前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化

前列腺癌

SPOP突变的前列腺癌对BET抑制剂天然耐药：为什么！

① 野生型SPOP通过识别degron模体符，结合并诱导BET蛋白（BRD2、BRD3 和BRD4）的泛素化和蛋白酶体降解；② PC相关的SPOP突变干扰与BET蛋白的结合，导致蛋白酶体降解受抑并聚积，对BET抑制剂耐药；③ 转录组和BRD4顺反组分析揭示，BRD4稳定的结果是，GTPase RAC1和胆固醇生物合成相关基因的表达增强以及AKT-mTORC1信号传导的活化；④ 联合AKT抑制剂可克服SPOP突变PC的BET抑制剂的耐药，SPOP突变可作为指导BET抑制剂导向的治疗的生物标志物。

前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化蛋白酶体降解

二甲双胍

降糖药+抗癫痫药：可以抗癌？！

① 降糖药二甲双胍（MET）和/或抗癫痫药丙戊酸（VPN），联合处理前列腺癌细胞株（LNCaP和PC-3）、正常的前列腺上皮细胞（PrEC）以及患者来源前列腺癌移植瘤模型；② MET和VPA联合协同抑制LNCaP和PC-3的增殖，而对PrEC无效，协同诱导LNCaP发生凋亡，而对PC-3无效，联合抑制PDX模型的增殖、促进凋亡；③ 在LNCaP（p53+、AR+）细胞株中敲除p53，协同凋亡应答受抑，AR的抑制作用减弱；④ 需要进行体内外临床前研究确认MET+VPA治疗前列腺癌的疗效。

二甲双胍丙戊酸前列腺癌凋亡 Yan-Qing Li

前列腺癌

无转移生存：局限性前列腺癌总体生存期的替代指标

① 1987-2011年间，102项随机临床研究，24项临床21140例评估了无病生存期（DFS），19项临床12712例评估了无转移生存期（MFS），采用二阶段荟萃分析验证模型；② 中位随访10年，各有45%患者经历了DFS和MFS事件；③ 患者水平，DFS及MFS与OS的Kendall's τ相关系数分别为0.85和0.91；④ 临床研究水平，8年OS率对5年DFS和MFS率的加权线性回归R^2分别为0.86和0.83，风险比评估的替代指标与OS的治疗疗效相关性良好，R^2分别为0.73和0.92。

前列腺癌预后总体生存期无转移生存期无病生存期

雄激素受体剪接变异体

雄激素受体变异体：前列腺癌放疗后DNA修复

① 在前列腺癌（PCa）中，雄激素剥夺治疗（ADT）增强了放射治疗的细胞毒作用，该效应与雄激素受体通常支持的DNA损伤反应减弱有关；② 放射治疗后，雄激素受体剪接变异体（ARV）以不依赖ADT的方式增加PCa细胞的克隆存活；③ PCa细胞放射会激活ARV与关键的DNA修复激酶DNA-PK的催化亚基结合；④ 药理学抑制NA-PK会阻断这种相互作用，并增加放射治疗后DNA损伤及PCa细胞死亡；⑤ 联合ADT和放射治疗策略中，可作为临床局限性前列腺癌放射增敏机制原理。

雄激素受体剪接变异体前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT） DNA修复激酶DNA-PK Muhammad Yasir

水果

水果蔬菜的摄入量：与前列腺癌发生率高度相关

① 基线时收集了EPIC的142239名男性参与者的生活方式信息，平均随访13.9年，鉴定了7036例前列腺癌病例；② 与最低五分位数相比，水果摄入量在最高五分位数的人前列腺癌风险明显降低（HR=0.91,95%CI=0.83-0.99,P=0.01），除柑橘类水果外（HR=0.94,95%CI=0.86-1.02,P=0.01），未发现其他水果亚类和前列腺癌风险的关联；③ 蔬菜总和亚类的摄入量均与前列腺癌风险不相关；④ 除肿瘤分级与绿叶蔬菜外（P＜0.001）未发现肿瘤分级和分期后关联的异质性。

水果前瞻性前列腺癌肿瘤亚型蔬菜

死亡率

适当娱乐活动，可以降低前列腺癌死亡风险

① 目前缺乏对于娱乐活动（PA）和前列腺癌特异性死亡（PCSM）间关系的大型前瞻性研究；② 1992/1993-2011年间纳入非转移性前列腺癌患者，随访至2012年，7328例用于诊断前分析，5319例用于诊断后分析；③ 术前和术后分别有454和261例前列腺癌死亡；对低风险肿瘤患者，诊断前每周娱乐性PA≥17.5新陈代谢当量时间（MET-h/wk），相较于3.5-8.75MET-h/wk，PCSM风险降低37%；④ 诊断后的结果与之类似，PCSM风险降低31%，但与肿瘤风险分层无关。

死亡率体力活动前列腺癌生存率 Mortality

前列腺癌

前列腺癌与多胺代谢：mTORC1起到核心的调控作用

① 激活PTEN-PI3K-mTORC1通路巩固维持癌细胞生长和增殖的代谢过程；② 研究确定了影响脱羧S-腺苷甲硫氨酸（dcSAM）生产和多胺合成的肿瘤改变；这种代谢重新布线源于mTORC1依赖性调节S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1（AMD1）的稳定性；③ 这种新型分子调控在小鼠和人类癌症样本中得到验证；④ 在人前列腺癌中，AMD1被激活的mTORC1上调；⑤ mTORC1抑制剂依维莫司的临床试验显示与增殖减少相关的AMD1免疫反应性显著降低，与dcSAM生产是致癌性的必需性一致。

前列腺癌雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）脱羧S-腺苷甲硫氨酸（dcSAM） S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1（AMD1）代谢重新布线

(68)Ga-PSMA-PET成像

基于PSMA的前列腺癌根治术后失败模式探讨

① 根治性前列腺切除术（RPE）和淋巴结清扫术（LAE）后，挽救性放疗（SRT）是顽固性/复发性前列腺癌（PC）的适当选择；② 纳入31例高危PC患者，（68）Ga-PSMA-PET 成像检出27/31例患者存在可疑PC病灶，16/31例患者接受前列腺床亚区同期补量照射（SIB），18/31例患者的非常见部位LN区照射，14例患者改变了TNM分期；③ 与传统CT或MRI分期相比，（68）Ga-PSMA-PET成像可检出更多的PC病灶，显著改变复发性PC患者的放射计划，以进行个体化治疗。

(68)Ga-PSMA-PET成像淋巴结清扫术前列腺癌根治性前列腺切除术挽救性放疗

阿比特龙(abiraterone )

阿比特龙用于转移性前列腺癌：新的里程碑

① 醋酸阿比特龙早期干预降低了新诊断或尚未接受激素治疗的男性高风险晚期或转移性前列腺癌的40%死亡风险；② 专家认为LATITUDE和STAMPEDE试验的结果将立即改变临床实践；③ 来自III期LATITUDE试验的结果表明，将阿比特龙加强的松加入雄激素剥夺治疗（ADT）可将死亡风险降低38％；④ 新诊断为高危转移性前列腺癌男性患者中，与ADT加安慰剂相比，中位无进展生存期（PFS）翻了一番，从14.8个月到33个月；

阿比特龙(abiraterone ) 前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT）中位无进展生存期（PFS）

前列腺癌

恩杂鲁胺用于前列腺癌新辅助治疗

① 52例前列腺癌患者参与一种新辅助疗法评估：前列腺癌切除前，单独使用雄激素受体（AR）拮抗剂enzalutamide （enza）或enza/dut/LHRHa联合治疗；② enza组，25例中无病理完全缓解（pCR）或轻微后遗症（MRD）；③ 联合治疗组，1例（共23例）pCR，3例MRD，enza组残余肿瘤负担（RCB）中值高于联合组；④ 组织睾酮和二氢睾酮水平与RCB相关，无不良反应导致停药；⑤ 与历史对照组比，联合治疗引起pCR和MRD，残余肿瘤持续AR活性表明AR信号可能助于生存。

前列腺癌雄激素受体（AR） enza/dut/LHRHa联合治疗新辅助疗法

菌群

前列腺癌肿瘤微环境的菌群

① 本文通过超深焦磷酸测序法测定16名无糖尿病和肥胖的前列腺癌患者的前列腺癌癌组织（T）、癌旁组织（PT）、非癌组织（NT）的菌群情况；② 不同分类水平，T和PT的菌群相似，和NT比较存在显著差异；③ 在门分类水平上，前列腺组织主要菌群依次为放线菌门、厚壁菌门和变形菌门；④ 在属分类水平上，三种组织的丙酸杆菌属数量最多，T或PT葡萄球菌属较NT多；⑤ 未来应研究特定菌群对前列腺癌的作用以及利用其作为诊断的新生物标记物。

菌群痤疮丙酸杆菌前列腺癌葡萄球菌属链球菌属

Decipher基因组分类检验

新型基因组模型：更好地预测高危前列腺癌患者转移风险

① 5个评估前列腺癌根治术（RP）患者的Decipher检验获益的研究，855例患者有个体水平的数据，中位随访8年；② Decipher低、中、高风险的患者分别占60.9%、22.6%和16.5%，10年累积转移率分别为5.5%、15.0%和26.7%；③ 汇总5个研究，每0.1单位的HR 1.52；多变量分析，校正临床病理变量后，每0.1单位Decipher可有效预测转移；④ 单纯临床模型10年远处转移的C-指数为0.76，联合Decipher为0.81；⑤ Decipher可独立的、显著提高所有亚组患者预后的预测。

Decipher基因组分类检验前列腺切除前列腺癌患者个体水平累积转移发生率

前列腺癌

大剂量分割放疗治疗前列腺癌：提高疗效，安全可耐受

① 自2003年1月至2007年12月，168例高风险PCa入组，1：1随机，传统放疗（80 Gy，分40次，8周）和大剂量分割放疗（62 Gy，分20次，5周）照射前列腺和精囊；② 中位随访9年，两组间医生评估的迟发性胃肠毒性和生殖毒性无明显差别，10年FFBF率分别为72%和65%，10年OS率分别为75%和64%，10年PCaSS分别为95%和88%；③ 大剂量分割放疗未减少迟发毒性，疗效与传统放疗相似，当校正临床预后因素后，大剂量分割放疗是FFBF和 PCaSS的显著预后因素。

前列腺癌大剂量分割放疗 Gleason评分无生化失败时间(FFBF) 前列腺癌特异性生存期(PCaSS)

卡博替尼

Cancer discovery：卡博替尼能激活抗癌天然免疫反应

① 卡博替尼是一种多靶点的小分子抑制剂，已证实在多种癌症有一定疗效；② 在高度侵袭性、低分化的PTEN/p53双缺失前列腺癌模型中，卡博替尼疗效显著；③ 卡博替尼抗前列腺癌的能力，与其诱导释放中性粒细胞趋化因子CXCL12、HMGB1有关；④ 在上述体系中，加入HMGB1抗体或CXCL12-CXCR4抑制剂（plerixafor），卡博替尼的抗癌效应消失；⑤ 本研究证实，卡博替尼主要通过驱化和激活中性粒细胞，来抑制前列腺癌的生长。

卡博替尼前列腺癌中性粒细胞天然免疫 Jocelyn M Choo

RNA干扰(RNAi)

纳米粒子+基因治疗：前列腺癌新思路

① RNA干扰（RNAi）技术，临床应用的难点为安全性和RNAi制剂传送效率；② 合成寡精氨酸功能化的和准确的pH反应性多聚体文库，将siRNA自我组装为纳米粒子（NPs），特征为血液循环时间长以及pH驱动的寡精氨酸介导的穿透内质网膜；③ 采用ACUPA修饰特异性识别前列腺膜抗原（PSMA）受体的小分子配体，膜型纳米平台有多种功能，有效地靶向表达PSMA的PCa细胞并沉默靶基因的表达；④ 全身传送siRNA NPs可有效地沉默抗增殖蛋白（PHB1）的表达，抑制PCa生长。

RNA干扰(RNAi) 小干扰RNA(siRNA) ACUPA修饰前列腺膜抗原(PSMA) 抗增殖蛋白(PHB1)