泛素化

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文章数：8篇

炎症性肠病

Cell子刊：上皮细胞促进γδT细胞扩张诱导肠炎

炎症性肠病（IBD）是一种复杂的自身免疫性疾病。最新发表在Cell Reports的研究发现上皮去SUMO化与炎症性肠炎（IBD）相关。去SUMO化酶SENP7及其相互作用组调节上皮-免疫交叉反应。在健康而非发炎的细胞中，泛素连接酶SIAH2通过泛素化负调控SENP7。上皮SENP7的上调通过γδT细胞诱导促炎机制。该研究显示上皮SENP7对于控制肠道炎症是充分必要的，并强调了它作为潜在药物靶点的重要性。

炎症性肠病 SENP7 SIAH2 泛素化 γδT细胞

国内团队：泛素连接酶促进结直肠癌转移

作为E3泛素连接酶，TRIM65在调节不同细胞甚至肿瘤进展过程中起到关键作用。中山大学第六附属医院团队在Oncogene上最新发表的文章指出TRIM65与结直肠癌转移及更坏预后相关。除此之外，该团队还发现了TRIM65新底物——ARHGAP35。ARHGAP35是一种Rho GTPase激活蛋白，被TRIM65泛素化后降解，导致Rho GTPase长期激活，从而促进细胞增殖与转移。TRIM65–ARHGAP35互做或可成为潜在的结直肠癌治疗靶点。

结直肠癌 TRIM65 Rho GTPas ARHGAP35 泛素化

高大明等：转录因子GFI1促进胃癌的发生发展

来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的高大明团队在Cancer Research上发表的一项最新研究，发现转录因子GFI1可促进胃癌细胞的增殖。另外，GFI1的水平受到泛素连接酶SCF FBXW7及蛋白激酶GSK3β的调控。

胃癌转录因子GFI1 胃癌 GSK3β 泛素连接酶

PD-L1重要的调控因子：CMTM4/6

① PD-1/PD-L1抑制剂已经在多种肿瘤中显示出不俗的疗效，然而关于PD-L1表达的调控依然知之甚少；② 本研究采用单倍体遗传筛选，鉴定出PD-L1表达的重要调控因子CMTM6；③ CMTM6是一个在多种细胞中广泛表达的跨膜蛋白，其功能一直不为人知；④ CMTM6可以与PD-L1结合，抑制PD-L1的泛素化和PD-L1的降解，从而保持细胞膜上PD-L1的稳定，但CMTM6不参与PD-L1转录的调控；⑤ CMTM4，作为CMTM6结构上最接近的同家族蛋白，也可以发挥上述功能。

CMTM6/4蛋白 PD-L1蛋白泛素化 Carolina Serena Joan Josep Vendrell

子宫内膜癌

SPOP突变：BET抑制剂耐药的元凶之一

① 子宫内膜癌中，BRD2、BRD3和BRD4蛋白（溴结构域和末端外结构域，BETs）作为泛素连接酶配适器SPOP-CUL3底物，优先被子宫内膜癌相关的SPOP突变降解；② 导致BET蛋白水平下降，使肿瘤细胞对BET抑制剂治疗敏感；③ 相反，前列腺癌特异性SPOP突变干扰BETs降解，促进其耐药；④ 这些结果揭示癌基因组学的悖论，相同结构域的突变产生相反的药物敏感性；⑤ BET抑制剂可用于治疗SPOP突变的子宫内膜癌而非前列腺癌。

子宫内膜癌前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化

SPOP突变的前列腺癌对BET抑制剂天然耐药：为什么！

① 野生型SPOP通过识别degron模体符，结合并诱导BET蛋白（BRD2、BRD3 和BRD4）的泛素化和蛋白酶体降解；② PC相关的SPOP突变干扰与BET蛋白的结合，导致蛋白酶体降解受抑并聚积，对BET抑制剂耐药；③ 转录组和BRD4顺反组分析揭示，BRD4稳定的结果是，GTPase RAC1和胆固醇生物合成相关基因的表达增强以及AKT-mTORC1信号传导的活化；④ 联合AKT抑制剂可克服SPOP突变PC的BET抑制剂的耐药，SPOP突变可作为指导BET抑制剂导向的治疗的生物标志物。

前列腺癌底物结合配适器斑点型POZ蛋白（SPOP）溴结构域和末端外结构域（BET）泛素化蛋白酶体降解

慢性乙型肝炎病毒（HBV）

肝炎病毒环状DNA如何诱导肝癌发生：机制初探

① MSL2表达与HBV正相关，在HBV转基因小鼠和HCC患者的肝组织中表达上升；② 微阵列分析发现MSL2与对病毒反应的基因相关；MSL2在肝细胞中通过泛素化降解APOBEC3B来维持HBV cccDNA的稳定性；③ HBx在转染HBx的肝癌稳定细胞系和HBx转基因小鼠的肝组织中上调MSL2，通过激活YAP/FoxA1信号通路上调MSL2；④ 沉默MSL2能够在体外和体内阻断肝癌细胞生长；⑤ 在肝细胞中，HBx升高MSL2调节HBV cccDNA促进肝癌发生，形成HBx/MSL2/cccDNA/HBV的正反馈环；

慢性乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA(cccDNA) 肝癌生成泛素化 APOBEC3B

雷帕霉素机械作用靶点(mTOR)

mTOR信号通路的泛素化调控

① mTOR和GβL 组装为mTORC1 和mTORC2，主要功能是催化亚基；② TRAF2 E3泛素连接酶促进GβL的K63连接的多泛素化，破坏与 SIN1的相互作用，有利于mTORC1形成，OTUD7B去泛素化酶移除GβL上的多泛素链，有利于mTORC2的形成；③ K305R/K313R突变或黑色素瘤相关GβL（ΔW297）切断，导致GβL重要泛素化残基的缺失，促进mTORC2的形成，通过激活AKT癌基因信号传导通路而促进肿瘤发生；④ Otud7b遗传性缺失在体内抑制Akt活化和Kras驱动的肺肿瘤的形成。

雷帕霉素机械作用靶点(mTOR) mTOR 复合物 1 (mTORC1) mTOR 复合物 2 (mTORC2) PI3K信号传导通路泛素连接酶