错配修复缺陷(dMMR)

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错配修复缺陷(dMMR)

文章数：5篇

炎症相关结直肠癌

MMR和TGFBR2失活协同增加炎症相关结肠癌的易感性

DNA错配修复（MMR）基因突变是Lynch综合征（LS）和相当一部分散发性结直肠癌（CRC）的病因。MMR缺陷型CRC（dMMR CRC）显示突变率增加，微卫星不稳定性（MSI）增加。TGFBR2基因是dMMR CRC中最常发生突变的基因之一。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，发现MMR和TGFBR2的失活协同作用，促进炎症相关结肠癌变，并且肠道菌群在调节炎症相关CRC中具有重要作用。

炎症相关结直肠癌肠道菌群错配修复缺陷(dMMR)

错配修复缺陷型大肠癌通过CCL5和CXCL10招募TIL

DNA错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）含有丰富的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），对来自不稳定基因组的大量新抗原作出反应。启动这种肿瘤靶向性TIL，首先需要将CD8+T细胞募集到肿瘤中，这是dMMR抗肿瘤免疫成功的必要先决条件。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现dMMR CRC由于DNA损伤过表达CCL5和CXCL10，招募TIL。同时提示，诱导CCL5和CXCL10或是一种诱导TIL招募到CRC肿瘤中的可行策略，即使在新抗原缺乏的CRC中，也可实现局部抗肿瘤反应启动的最大化。

结直肠癌错配修复缺陷(dMMR) CCL5 CXCL10

微卫星高度不稳定(MSI-H)

PD-1抗体治疗MSI-H的实体瘤：安全，高效

① 错配修复缺陷肿瘤携带高水平微卫星不稳定和体细胞突变；② KEYNOTE（KN）164和KN158国际多中心II期研究，当地实验室通过IHC或PCR法检测MSI-H状态，KN164入组61例MSI-H CRC，KN158研究入组21例MSI-H 非CRC ，接受pembrolizumab 200 mg Q3W治疗直到疾病进展或不可耐受毒性，或患者/研究者决定终止；③ MSI-H CRC和MSI-H非CRC的中位随访时间分别为7.4个月和4.5个月，ORR分别为26.2%和42.9%，DCR分别为50.8%和66.7%。

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抗程序性死亡-1 (PD-1)

PD-1抗体用于dMMR的晚期肠癌：有效率52%！

① 2015年5月至2017年1月，梅奥诊所电子病例记载的19例dMMR CRC患者接受pembrolizumab治疗；② 12例在pembrolizumab之前接受≥2线治疗，Pembrolizumab中位周期数8，13例治疗≥6 周期；③ 首次评估DCR为68%，CR 5%、PR 47%和SD16%，自PD-1治疗开始，中位OS为16.1个月，12个月的OS为79%，中位PFS未达到，12个月的PFS为54%；④ pembrolizumab抗PD1治疗，dMMR mCRC患者长期临床获益，尤其是多线治疗的患者。

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Pembrolizumab单抗

PD-1抗体联合化疗用于大肠癌：二期临床试验，疾病控制率100%

① Pembrolizumab （PEM）对错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者有效，奥沙利铂（OX）和5FU致免疫原性细胞死亡、促进抗原提呈；② 6例≥18岁初治、不可手术CRC患者FOLFOX6和PEM治疗评估安全性，2例出现3度粒缺性发热（FN）、1例4度中性粒细胞减少症；③ 数据安全性监测委员会推荐下调mFOLFOX6剂量，30例入组II期临床试验，与FOLFOX/PEM和PEM单药相关的3/4度毒性分别为36.7%和 13.2%；④ 1例完全缓解，15例部分缓解，14例疾病稳定，8周时DCR为100%。

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