DNA错配修复

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林奇综合征

一文读懂林奇综合征的遗传学和临床意义（综述）

林奇综合征（LS）是由错配修复基因突变导致的遗传性疾病，属于常染色体显性遗传疾病，可引起结直肠相关恶性肿瘤，有时也累及其他脏器。LS目前只能是密切观察，及时发现肿瘤和进行手术，并做好相关随访。近日，芬兰赫尔辛基大学研究人员在Gastroenterology发表最新综述，系统的回顾了LS领域的最新进展，并讨论了流行病学、临床和分子信息如何有助于更准确和完整地了解LS，从而基于基因型和免疫亚型高效监测、预防和治疗癌症。

林奇综合征遗传疾病综述基础研究基因突变

Science：靶向治疗诱导结直肠癌耐药突变

肿瘤可对靶向治疗产生耐药性，传统观点认为这是由于在开始治疗时就已存在某些基因的耐药突变，也就是说，肿瘤细胞对靶向治疗的耐药性是一个既定事实，而复发的时间仅仅是已存在的耐药突变细胞重新填充病灶所需的时间间隔。然而，近期发表于Science的一项研究发现，在针对结直肠癌的靶向治疗过程中，基因组不稳定性的短暂增加也可促进对靶向治疗的耐药性，并导致新的突变发生。该研究发现对表皮生长因子受体（EGFR）/BRAF的抑制可下调DNA错配修复（MMR）和同源重组（HR）修复基因，同时上调耐药细胞中有出错倾向的聚合酶。在治疗期间，患者来源的异种移植和肿瘤标本中的MMR蛋白也被下调。EGFR/BRAF抑制可诱导DNA损伤、增加突变几率并导致微卫星不稳定性。因此，肿瘤细胞也可像单细胞生物一样，通过增强突变来逃避治疗压力。该研究结果具有重要临床意义。癌细胞在治疗压力下下调DNA修复机制暴露了一个可以被临床利用的弱点。例如，可评估下调的HR蛋白是否使癌细胞获得对多聚ADP核酸糖聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性。此外，可利用药物或遗传干扰来抑制癌细胞发生药物驱动的适应性诱变，以减少治疗期间产生的新突变。

结直肠癌靶向治疗抗-EGFR治疗 DNA错配修复同源重组修复

微卫星不稳定(MSI)

微卫星不稳定的肿瘤有啥分子特征

① 微卫星不稳定（MSI）指的是DNA错配修复缺陷导致的基因组内短重复序列的超突变性；② 分析23个肿瘤类型患者的∼8000个外显子组和∼1000个全基因组；③ 不同肿瘤类型及个体之间，MSI的发生频率不同，鉴定出易反复发生MSI的DNA修复和癌基因通路，揭示出常表现出MSI的非编码基因座，建立针对MSI基因型的准确的外显子组基础上的预测模型；④ 促进了解MSI的基因组驱动因子和结果，全面分类肿瘤类型特异性MSI基因座将使模块基础上的MSI检测成为可能。

微卫星不稳定(MSI) DNA错配修复超突变性外显子组全基因组