靶向治疗

结直肠癌高化疗耐受和复发转移率是阻碍患者长期生存的首要因素，其复杂的分子发病机制会导致肿瘤高度异质性，因此寻找个体化肿瘤靶标精准治疗具有重要临床转化价值。近日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨、胡欣、加利福尼亚大学张丽英及团队在Gastroenterology发表最新研究，纳入869名中国结直肠癌患者肿瘤进行大规模前瞻性测序，揭示了中国人群结直肠癌的基因组变异特征，并鉴定出精准预测免疫治疗疗效的基因组标志物，为结直肠癌的基础临床转化拓宽了思路，值得关注。

基因组变异靶向治疗研究论文基础研究疾病预后

胃食管癌

ASCO指南：晚期胃食管癌的免疫及靶向治疗

Journal of Clinical Oncology上发表了ASCO的一项最新指南，总结了18项随机对照临床试验的结果，对晚期胃食管癌的免疫治疗及靶向治疗提出了建议。

胃食管癌其他靶向治疗肿瘤免疫治疗

纳米颗粒

国内外合作：精确靶向TP53缺失的结直肠癌的纳米颗粒

结肠癌和直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，需要有效的靶向治疗。TP53是一种重要的抑癌基因，其半合子缺失在两种癌症中都很常见，而在存在这种缺失的癌症患者中，更常见的结肠癌患者的5年生存率显著降低。不幸的是，直接靶向TP53在癌症治疗中并不成功。RNA聚合酶II大亚基POLR2A是细胞存活和增殖所必需的基因，在结肠癌和直肠癌中几乎总是与TP53一起缺失。因此，RNA干扰（RNAi）和小干扰RNA（siRNA）精确靶向/抑制POLR2A可能是选择性杀死TP53缺陷癌细胞的有效策略。然而，难以有效地将siRNA特异性地传递到细胞溶胶中并发挥其功能，是基于siRNA的治疗的主要障碍。来自浙江大学医学院刘云华、美国印第安纳大学陆雄斌教授和马里兰大学何晓明课题组在Nano Today上发表一项研究，合成了二甲双胍碳酸氢盐（MetC），以开发具有独特“炸弹”效应的pH响应性MetC纳米颗粒，用于有效的细胞溶质递送POLR2A siRNA，这极大地促进了其内质/溶酶体逃逸到细胞溶质中，并增强了其对TP53缺乏的癌症的治疗效果。

纳米颗粒二甲双胍靶向治疗 RNA干扰(RNAi)

结直肠癌

Nature Reviews：转移性大肠癌精准肿瘤学（综述）

目前在多种癌症类型（如黑色素瘤、乳腺癌和肺癌）中，针对生物标志物驱动的靶向治疗开发方面取得了显著进展。最新发表在Nature Reviews Clinical Oncology的综述概述了基于患者来源模型的临床前研究如何为临床试验设计的实践改变提供支持。

结直肠癌综述医学研究基础研究转移

消化系统癌症

协和医院团队：靶向组蛋白甲基化，治疗消化道癌症（综述）

消化系统癌症组蛋白甲基化综述靶向治疗耐药性逆转

黑色素瘤

Nature子刊：膳食谷氨酰胺或能抑制黑色素瘤生长

肿瘤细胞可在体内适应营养缺乏，然而靶向营养不良微环境的策略尚未被探索。黑色素瘤细胞通常会经历低谷氨酰胺水平，从而促进细胞去分化。最新发表在《Nature Communications》的研究发现，补充谷氨酰胺可以作为一种潜在的饮食干预，阻止黑色素瘤的生长，并通过表观遗传重编程提高肿瘤对靶向治疗的敏感性。

黑色素瘤谷氨酰胺肿瘤代谢 BRAF 靶向治疗

结直肠癌

Nature子刊：利用杂合缺失治疗大肠癌

抑癌基因附近的乘客基因丢失后或可在癌细胞中留下的弱点，靶向该弱点已经成为一种新的癌症治疗方法。如胶质母细胞瘤中1p36的频繁缺失导致ENO1基因的缺失，使肿瘤细胞对ENO2的抑制变得敏感。然而，靶向可被系统给药抑制的蛋白等位基因特异性杂合缺失（LOH）治疗在此之前还未被证实。发表在Nature Communications的最新研究为找到可利用的靶点，将普遍的遗传多态性映射到蛋白质结构，并在17种癌症中经常丢失的酶的催化位点附近识别出45种nsSNVs（非同义小核苷酸变异）。为了验证概念，选择了胃肠道药物代谢酶NAT2（8p22），该酶在结直肠癌（CRC）中经常丢失，具有10倍活性降低的常见变异。利用小分子筛选发现细胞毒性激酶抑制剂APA可损害慢NAT2细胞生长、降低慢NAT2肿瘤生长，且大多数表达慢NAT2的患者来源CRC细胞对APA治疗表现出敏感性。这些结果表明，通过影响药物代谢基因的旁观者突变可以改变抗癌药物的治疗指标。

结直肠癌 colon cancer Phenotypic screening targeted therapies 表型筛选

结直肠癌

Cell子刊：使用类器官区分大肠癌致癌突变（综述）

RAS和BRAF蛋白在结直肠癌（CRC）中常发生突变，并与转移性CRC患者的治疗耐药有关。然而，有证据表明RAS和BRAF的突变体具有不同的致癌潜能和治疗结果。该综述描述了各种RAS和BRAF致癌突变在CRC发生、组织学和治疗耐药方面的异同。还讨论了患者来源的肿瘤类器官用于个性化治疗的潜力，以及在临床前模型系统中使用基因组编辑的CRC建模，以研究致癌的MAPK通路突变对肿瘤生长和药物反应影响的相似性和差异性。

结直肠癌 RAS BRAF CRC Organoids

结直肠癌

Science：靶向治疗诱导结直肠癌耐药突变

肿瘤可对靶向治疗产生耐药性，传统观点认为这是由于在开始治疗时就已存在某些基因的耐药突变，也就是说，肿瘤细胞对靶向治疗的耐药性是一个既定事实，而复发的时间仅仅是已存在的耐药突变细胞重新填充病灶所需的时间间隔。然而，近期发表于Science的一项研究发现，在针对结直肠癌的靶向治疗过程中，基因组不稳定性的短暂增加也可促进对靶向治疗的耐药性，并导致新的突变发生。该研究发现对表皮生长因子受体（EGFR）/BRAF的抑制可下调DNA错配修复（MMR）和同源重组（HR）修复基因，同时上调耐药细胞中有出错倾向的聚合酶。在治疗期间，患者来源的异种移植和肿瘤标本中的MMR蛋白也被下调。EGFR/BRAF抑制可诱导DNA损伤、增加突变几率并导致微卫星不稳定性。因此，肿瘤细胞也可像单细胞生物一样，通过增强突变来逃避治疗压力。该研究结果具有重要临床意义。癌细胞在治疗压力下下调DNA修复机制暴露了一个可以被临床利用的弱点。例如，可评估下调的HR蛋白是否使癌细胞获得对多聚ADP核酸糖聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性。此外，可利用药物或遗传干扰来抑制癌细胞发生药物驱动的适应性诱变，以减少治疗期间产生的新突变。

结直肠癌靶向治疗抗-EGFR治疗 DNA错配修复同源重组修复

药物递送系统

西北农林：基于低聚木糖益生元的抗生素递送系统

抗生素治疗沙门氏菌病效果不佳，Nature Communications近期发表了来自西北农林科技大学段金友团队的研究，开发了一种基于低聚木糖益生元的抗生素给药系统，具有多种优点，可用于靶向性清除肠道内的沙门氏菌感染，有转化应用前景。

药物递送系统沙门氏菌感染益生元靶向治疗抗生素治疗

菌群-免疫系统互作

抵御病原体入侵，免疫系统的作用不容忽视

宿主免疫系统在抵御病原体入侵中的作用不可忽视。本文作者利用简单的宿主内环境分析模型，发现抵御病原体入侵需要免疫系统与共生菌群协同作用，强调了在研究病原菌入侵时，不能只关注于共生菌-病原菌互作，亟需建立考虑了免疫反应的研究模型。

菌群-免疫系统互作病原体感染靶向治疗抗感染免疫系统

非小细胞肺癌（NSCLC）

2018年非小细胞肺癌治疗取得振奋结果

这篇Nature Reviews Clinical Oncology的年度总结中，Winship癌症研究所得两位科学家概括性总结了2018年进行中的各项非小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗的临床试验，包括试验内容及取得的进展，有助于从整体角度了解这一领域最新进展及主要成绩。

非小细胞肺癌（NSCLC）联合免疫治疗靶向治疗

纤维蛋白

纤维蛋白成为神经系统疾病免疫治疗新靶点

这篇Nature Immunology文章发现了纤维蛋白的新功能—NADPH氧化酶复合物的激活因子，导致了天然免疫引起的神经毒性；通过单克隆抗体打靶隐藏的抗原表位有效阻断了相关炎症反应。纤维蛋白首次成为免疫治疗靶点。

纤维蛋白免疫治疗靶向治疗神经退行性变多发性硬化症（MS）

晚期肾癌

JCO综述：晚期肾癌系统治疗的全景展示

本文是2018年11月8日发表在JCO杂志的一篇综述，来自加州大学圣迭戈分校Moores癌症中心的研究者描绘了随着近几年靶向治疗和免疫治疗的发展，晚期肾癌全身治疗的策略的发展变化，系统展示了目前的可用药物、策略及正在开展临床试验，文章信息量大干货多。

晚期肾癌靶向治疗肿瘤免疫治疗 Huilian Zhu Si Chen

复发性卵巢癌

发动双重攻击卵巢癌的重磅武器——双特异性细胞毒性激活剂抗体

双特异性抗体是肿瘤免疫治疗中的新药物,与常规抗肿瘤药物相比,具有特异性和双功能性的优势,生物学作用效果较好,为肿瘤靶向治疗带来了新的希望。

复发性卵巢癌靶向治疗 Wei Ying Zhenlong Luo

肺癌

晚期NSCLC：精准医学新时代（NEJM重磅综述）

① 肺癌的精准诊断和治疗有赖于准确的TNM分期，明确的病理诊断，以及EGFR、BRAF V600E基因突变，ALK和ROS1重排，及PD-L1表达等分子检测；② 无驱动性突变晚期患者，一线含铂双药联合为标准治疗，抗血管新生治疗可改善PFS，但OS获益较小；③ 驱动性突变接受靶向治疗、未接受靶向治疗及无驱动性突变患者的中位OS分别为3.5年、2.4年和2.1年，免疫治疗可改善部分患者的PFS及OS；④ 精准诊断和治疗的发展方向是鉴定新的标志物，尤其是针对免疫治疗。

肺癌驱动性癌基因预后诊断总体生存期

胶质母细胞瘤

Nature：绘制GBM干细胞演化图谱！

① GBM具有肿瘤内遗传学异质性，GBM携带GBM干细胞（GSCs）亚群，驱动肿瘤发生；② 在一系列异种移植瘤模型中采用非偏倚方法，研究条形码编码的GBM细胞的克隆进化，体内GBM克隆的生长与中和过程一致，包括植根于GBM干细胞的保守的增殖等级递阶；③ 缓慢细胞周期干细胞样细胞引起祖细胞群体的细胞周期更新加快，自我维持能力增强，反过来产生非增殖细胞；④ 鉴定出偏离这些动力学的少见的“外层”克隆，化疗促进既存耐药GBM干细胞的扩展。

胶质母细胞瘤干细胞增殖靶向治疗细胞周期动力学

高度浆液性卵巢癌

卵巢癌凋亡与药物敏感性

① 非偏倚性系统方法，采用一组14个注释的高度浆液性卵巢癌（HGS-OvCa）的患者来源异种移植瘤（PDX）模型；② 蛋白质组学分析揭示HGS-OvCa PDX模型内抑制PI3K/mTOR诱导促凋亡和抗凋亡信号传导应答，限制细胞杀伤，但启动细胞抑制抗凋亡蛋白质；③ 对BCL-2家族蛋白质等进行深度定量分析，结合计算机模型和选择性抗凋亡蛋白质抑制剂，揭示凋亡调控的新机制，预测药物敏感性和耐药性；④ 靶向凋亡调控因子可改善PI3K/mTOR通路抑制剂的疗效。

高度浆液性卵巢癌患者来源异种移植瘤 PI3K/mTOR通路靶向治疗凋亡

药物联合

血液肿瘤治疗新风尚：靶向药联合

① 122例各种血液系统恶性肿瘤患者分离的原发单核细胞样本，已获得FDA批准的、不同分类、靶向非重叠的生物学通路的48个药物联合的间接体外敏感性分析；② 几乎所有的联合均包括BCL2抑制剂，对髓系恶性肿瘤有效，选择性联合包括PI3K、CSF1R或溴结构域抑制剂对淋巴系恶性肿瘤有效；③ 对AML和CLL扩大性分析揭示，间接体外药物联合疗效的特定方式与选择的遗传学、细胞遗传学和表型疾病亚群相关；④ 强调整合基因组学鉴定新的治疗方法的启发价值。

药物联合间接体外分析血液系统恶性肿瘤靶向治疗 drug combinations

HER2突变

HER2突变的肺腺癌：占2.6%，靶向治疗颇有前景

① HER2突变在肺癌中经常被提起，但其发生率以及对靶向药的敏感性尚无定论；② 本联盟筛查了1007例晚期肺腺癌患者，回顾性分析了患者的治疗经过和临床转归；③ 920例患者进行了HER2检测，24例（2.6%）患者携带HER2基因20外显子插入突变，大多为非吸烟患者且分期较晚；④ HER2突变的患者，接受过靶向治疗的病人生存期似乎更长（2.1年 VS 1.4年），但差异未达统计学意义；⑤ 携带HER2突变的患者，生存期更短—HER2野生型患者生存期2.4-3.5年。

HER2突变肺腺癌靶向治疗 Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)

液体活检

胃肠肿瘤为何耐药：液体活检，来揭秘

① Aparna Parikh 在2017年ESMO世界胃肠肿瘤大会报道，35例分子诊断的GI肿瘤患者疾病进展时常规再活检和收集循环肿瘤DNA（ctDNA），预测靶向治疗的疗效，鉴定出获得性耐药的异质性机制；② 在临床实践中，系统性进行液体活检，64%患者存在多重耐药机制，术后检测循环血ctDNA，作为最小残存病灶的标记物，亦用于化疗和免疫治疗和放疗患者；③ 液体活检简便易行，较组织活检更敏感，可辅助或替代组织活检，困难在于缺失治疗前血样采集机会。

液体活检靶向治疗循环肿瘤DNA 耐药机制异质性

胶质母细胞瘤（GLB）

灌注核磁共振原位成像：GBM驱动突变成像新手段

① 表皮生长因子受体异构体III （EGFRvIII）突变是胶质母细胞瘤（GBM）的驱动性突变且为其治疗靶点；② 体内成像信号捕获肿瘤分子特征，采用常规临床成像技术、无创地检测原发性GBM的EGFRvIII；③ 构建定量患者内瘤周异质性指数（PHI/φ-指数），独立观察（n=64）和评估（n=78）组进行术前灌注扫描，建立EGFRvIII成像识别标志；④ 获得的识别标志准确性高、特异且敏感，鉴别能力强，采用患者内瘤周异质性检测，使φ-指数更能克服不同扫描者之间的变异。

胶质母细胞瘤（GLB）表皮生长因子受体异构体III (EGFRvIII) 瘤周浸润血管化瘤周异质性指数(PHI/φ-指数)

晚期肾癌

宜将胜勇追穷寇：PD-1抗体治疗进展的肾癌，继续用PD-1抗体，仍有获益

① CheckMate 025 III期研究的亚组分析，首次疾病进展后，患者继续耐受nivolumab治疗，且研究者评估有临床获益，至少治疗4周以上（TBP）；② 疾病进展后未接受小于4周治疗者，为未接受治疗（NTBP）；③ 406例Nivolumab治疗患者中，316例（78%）根据RECIST标准判断为进展；④ 进展的患者中，48%为 TBP, 52% 为NTBP，进展后，13%TBP患者肿瘤负荷减少≥30%；⑤ 部分晚期肾癌患者nivolumab治疗进展后，继续nivolumab治疗，肿瘤负荷减少、副作用可耐受。

晚期肾癌 Nivolumab单抗靶向治疗客观缓解率（ORR）疗效持续时间

胃肠道癌症

消化道肿瘤的分子分型：必读综述

① 胃肠道不同部位发生的癌症有不同的临床特征；② 基因组和转录组学分析通过发现胃肠道同一部位癌症的“分子亚型”，进一步了确定这些癌症内部的异质性；③ 每种亚型有特定的遗传畸变和表达特征，对生物学差异的产生非常重要；④ 有些分子亚型在不同类型的癌症中重复出现，这些共性可以增加我们对癌症的全面了解，也可能被用于癌症治疗；⑤ 这篇综述讨论了各种胃肠道癌症中亚型的鉴定，以及如何将其用于临床实践。

胃肠道癌症基因组分析转录组分析靶向治疗 Lili Sheng

髓母细胞瘤

髓母细胞瘤的空间异质性

① 单一肿瘤不同区域的活检标本，转录和遗传学标志物具有空间异质性，成为鉴定生物标志物和开发针对整体肿瘤有效的靶向治疗的主要障碍；② 联合转录组和基因组，分析35例患者多部位活检的空间异质性；③ 髓母细胞瘤（MBs），转录组具有空间均质性，MB、恶性神经胶质瘤和肾细胞癌（RCC），适于靶向治疗的基因的体细胞突变则具有高度空间异质性；④ MB靶向治疗的临床研究首先应确保靶点突变的空间均质性特征。

髓母细胞瘤空间异质性体细胞突变高度神经胶质瘤(HGGs) 肾细胞癌(RCC)

菌群

卵巢癌和菌群：脑洞大开的研究

① 微生物制剂在人类和其他哺乳动物的定殖，代表着一种独特的菌群方式，菌群的生态失调，与病理相关，包括肿瘤；② 采用泛病原体阵列（PathoChip）联合捕获-二代测序，筛选卵巢癌样本，以及配对的和非配对的样本，鉴定出卵巢癌独特的菌群识别标志；③ 卵巢癌病例中存在着具有显著意义的病毒、细菌、真菌和寄生虫识别标志不同的群，肿瘤样本中宿主基因组内特定病毒整合位点，可能参与肿瘤形成；④ 卵巢癌菌群识别标志有助于靶向治疗的研发。

菌群二代测序(NGS) 泛病原体阵列(PathoChip) 卵巢癌基因组

雄激素去势治疗

免疫检查点抑制剂+MDSC阻断剂：最恶性前列腺癌的克星

① 大多数晚期前列腺癌患者经过雄激素去势治疗后复发，持续进展为致死性的、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；② mCRPC大多对免疫检查点抑制剂治疗原发耐药，循环血中髓系抑制细胞（MDSCs）的丰度与前列腺癌患者的前列腺特异性抗原水平及转移相关；③ 制备嵌合型 mCRPC小鼠模型，免疫检查点抑制剂和MDSC靶向治疗联合时，原发性和转移性CRPC均有明显的缓解；④ 联合治疗的疗效，源于上调了白介素-1受体，拮抗和抑制了前列腺癌细胞分泌的MDSC刺激因子。

雄激素去势治疗晚期前列腺癌去势耐药免疫检查点抑制剂髓系抑制细胞 (MDSCs)

结直肠癌

Nature：抗癌新方法——靶向肿瘤干细胞

① 肿瘤干细胞（CSCs）对肿瘤发展和转移有重要意义；② 本研究构建小鼠肿瘤模型模拟人类结直肠癌的临床进展，以Lgr5作为CSC的标记；③ 选择性清除Lgr5+细胞能阻止肿瘤生长，但不会使其消退，因为Lgr5-细胞会不断转化为Lgr5+细胞，促进肿瘤生长。若停止Lgr5+细胞的清除，肿瘤会继续生长；④ Lgr5+ CSC对结直肠癌肝转移的发生和维持非常重要；⑤ 本研究证明：原发灶和转移灶的肿瘤生长均依赖于CSC，针对CSC的靶向治疗可能是治疗癌症的重要方法。

结直肠癌肿瘤干细胞靶向治疗肝转移

结直肠癌

Nature：肠癌干细胞原来长这样

结直肠癌肿瘤干细胞靶向治疗 Laura Moles Esther Jiménez

肿瘤免疫学

免疫治疗如何与传统治疗、靶向治疗联合：必读综述

① 对细胞自发的、基因组驱动的肿瘤形成的研究，研发出靶向药物，对特定遗传学特征分类的患者疗效显著但通常疗效持续时间不长；② 对保护性肿瘤免疫学机制的研究，开发出数个治疗靶点，如“免疫检查点”抗体，可逆转对T细胞功能的负调控，对多种肿瘤类型患者产生持久的疗效；③ 明确靶向治疗、传统治疗和免疫为基础的治疗对患者免疫系统的影响，恰当的时机给予合适的剂量来优化疗效、毒性和耐受性，达到优化和资源化。

肿瘤免疫学靶向治疗肿瘤免疫治疗化疗放疗