体细胞突变

散发性同步型结直肠癌（SCRC）是指在个体中同时检测到的多个原发结直肠癌肿瘤，无易感遗传条件，占多发CRC的大多数，但缺乏对基因组景观和进化动力学的深刻理解，无法优化其治疗。近日，中山大学赵齐、袁庶强及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，收集了散发SCRC患者的原始样本，进行全外显子组测序。通过全面的基因组和进化分析，系统地揭示了SCRC的分子格局、基因组特征和中性进化状态，并将其与SCRC的临床特征相关联，值得关注。

散发性同步型结直肠癌基因组研究论文基础研究全外显子组测序

结肠癌

BUD13突变通过破坏Fbw7功能促进大肠癌

Journal of Experimental Medicine最近发表的文章，开发新算法可利用公共资源来系统地识别泛癌图谱中关键癌症相关酶的底物识别基序的体细胞突变，并进行验证。这一算法可用于患者分层，进而进行精准医疗。

结肠癌癌症相关酶体细胞突变

基因组变异

复旦大学：结直肠癌患者基因组变异特征及精准治疗策略优化

结直肠癌高化疗耐受和复发转移率是阻碍患者长期生存的首要因素，其复杂的分子发病机制会导致肿瘤高度异质性，因此寻找个体化肿瘤靶标精准治疗具有重要临床转化价值。近日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨、胡欣、加利福尼亚大学张丽英及团队在Gastroenterology发表最新研究，纳入869名中国结直肠癌患者肿瘤进行大规模前瞻性测序，揭示了中国人群结直肠癌的基因组变异特征，并鉴定出精准预测免疫治疗疗效的基因组标志物，为结直肠癌的基础临床转化拓宽了思路，值得关注。

基因组变异靶向治疗研究论文基础研究疾病预后

炎症性肠病

Cell：慢性炎症改变了结肠细胞的演化

慢性炎症中存在反复发生的组织损伤和修复，这可能增加细胞基因突变，与癌症风险增加相关。体细胞突变促进癌症发展，但在癌症以外的疾病中，体细胞突变的模式、负担和功能后果尚未得到广泛研究。Cell上发表的一项新研究，通过对比炎症性肠病（IBD）患者与健康人的肠隐窝全基因组测序数据，揭示了受慢性炎症所累的结肠细胞的基因突变负担和特征，以及相关的克隆结构异常，表明结肠粘膜的体细胞演化可能引发、维持或延续IBD。这些发现有助于加深对IBD等炎症性疾病的理解，为这类疾病的治疗带来新启示。

炎症性肠病体细胞演化 INFLAMMATORY BOWEL DISEASE somatic mutations mutation rate

免疫-菌群互作

肠道IgA对菌群的高反应性

肠道是人体内浆细胞最多的地方，健康个体肠道的抗体主要是IgA亚型，而炎症性肠病患者同时产生高浓度的IgG。肠腔中，分泌型IgA可结合病原体和毒素，也与微生物群结合。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现肠道IgA可结合不同种类的肠道细菌，具有跨物种反应性，且体细胞突变或导致IgA高微生物结合特性和结合特异性。

免疫-菌群互作 IgA IgG 肠道菌群体细胞突变

结直肠癌

国内团队：绘制人类大肠癌淋巴转移图谱

淋巴转移与结直肠癌（CRC）的复发和生存率降低密切相关，肿瘤细胞如何在淋巴网络中扩散，在很大程度上是未知的。来自中国医学科学院&北京协和医学院的Haizeng Zhang和来自北京大学的白凡研究团队合作在Nature Communications发表最新研究，分析来自10位CRC患者的原发灶、淋巴结转移（LNMs）和肝转移（LMs）肿瘤样本的基因组景观，总结了CRC转移的3种不同模式，并表明肿瘤细胞在淋巴网络内的跳跃扩散是常见的。该研究揭示了CRC复杂的转移模式，具有重要的临床意义。

结直肠癌 Cancer genomics gastrointestinal cancer Metastasis 肿瘤基因组学

溃疡性结肠炎

Nature：溃疡性结肠炎的体细胞突变特征

随着衰老的进程，人体组织中带有致癌突变的体细胞克隆将逐渐扩增。Nature上发表的一项最新研究，鉴定出了溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠炎症部位中的特定体细胞突变模式，发现与IL-17信号通路相关的基因突变显著累积，而这些基因突变在同时患有结直肠癌的UC患者中很少发生。

溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎体细胞突变 IL-17信号通路结直肠癌

结直肠癌

JAMA子刊：根据循环肿瘤DNA预测晚期大肠癌复发风险？

对III期结直肠癌患者进行辅助化疗，旨在通过清除微小残余病灶从而防止疾病复发。但是经过完整标准化的辅助化疗之后，哪些患者依旧面临复发的风险尚不能定论。在大多数晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者外周血样的无细胞成分中能检测到肿瘤特异性DNA突变。肿瘤特异性DNA突变也被称作循环肿瘤DNA（ctDNA）。很多结直肠癌研究表明，对早期肿瘤进行手术切除后，血液中检测到的ctDNA与复发高风险具有一定相关性。最新发表在JAMA Oncology的文章旨在研究ctDNA水平的系列分析是否能够实时提示III期结肠癌患者的辅助化疗疗效。该研究结果提示术后ctDNA分析是一种潜在的III期结肠癌预后标志物。化疗后的ctDNA分析可能定义一类患者群体，他们即使完成了标准的辅助治疗，仍然面临很高的复发风险。而这一高危人群为探索其他治疗方法提供了独特的机会。

结直肠癌 ctDNA 体细胞突变生物标志物辅助化疗

DNA测序

大规模基因检测 VS 指南推荐的胚系突变筛查：哪个更适合肿瘤易感基因发现

① MSKCC中心10336例患者同意进行肿瘤DNA测序，其中1040例晚期患者由其肿瘤医生转诊进行76种肿瘤易感基因的胚系分析，中位年龄58岁，65.3%男性，基因组分析时81.3%为IV期，主要为前列腺癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌；② 182例（17.5%）携带肿瘤易感性相关的有临床意义的突变，包括149种中重度外显度突变，其中101例采用临床指南方法未检出突变，包括65种中重度外显度突变；③ 可遗传的突变发生频率与病例组合、分期及基础突变相关。

DNA测序外显突变肿瘤易感性胚系突变体细胞突变

乳腺癌

乳腺癌复发转移的分子生物学“真相”

① 170例局部复发或晚期BC的299例样本，进行全基因组测序或365个基因面板测序；② 播种转移或复发的克隆种子细胞来自原发灶，保持多数驱动基因，但持续获得突变；③ 大多数远处转移获得的驱动性突变并不见于原发灶，包括SWI-SNF和JAK2-STAT3通路的失活突变；④ 诊断时原发灶的基因组代理播散性细胞的基因组，支持基因组测序用于决策原发性乳腺癌的辅助治疗，转移灶的活检和测序有助于部分患者，局部复发的测序可区分真正的复发和第二原发癌。

乳腺癌基因组转移复发体细胞突变

全外显子组测序

肿瘤转移：临床基因组学（nature重磅）

① 密歇根肿瘤测序项目（MI-ONCOSEQ），对500例晚期患者的22个转移器官和30个原发灶部位进行综合的外显子组和转录组测序，与TCGA对原发肿瘤的外显子组和转录组测序数据进行比较；② 转移性肿瘤最常见的体细胞突变基因包括TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA和RB1；③ 推测12.2%病例存在胚系异构体，其中75%与DNA修复缺陷相关；④ RNA测序联合DNA测序，肿瘤和胚系基因组测序数据与多学科精准肿瘤综合治疗（PMTB）联合，治疗晚期患者。

全外显子组测序转录组测序转移性肿瘤 DNA修复缺陷体细胞突变

类风湿关节炎(RA)

初治的RA患者：存在克隆性的CTL

① 初治类风湿关节炎患者，检出扩增的CD8+ T细胞克隆，20%（5/25）患者的CD8+ T细胞而非CD4+ T细胞，携带体细胞突变，20例健康对照组，1例存在CD8+ T细胞突变；② 扩增的CD8+效应-记忆亚组中，存在特异性突变，随访期持续存在，预测蛋白功能的变化；③ SLAMF6、IRF1等基因的突变与自身免疫性疾病相关，RNA测序提示突变与细胞增殖密切相关；④ 扩增的CD8+ T细胞中聚集体细胞突变，可能在RA和其他自身免疫性疾病中具有重要的病理意义。

类风湿关节炎(RA) 体细胞突变 CD8+ T细胞

结肠腺瘤

肠癌的癌前病变，都有哪些突变？

① 149例传统腺瘤或无蒂锯齿状腺瘤的腺瘤样本和配对血液样本，进行全外显子组测序和靶向测序，鉴定出的体细胞突变与癌症基因组图谱中的结直肠癌（CRC）样本对照；② 采用监管的随机森林模型鉴定区分腺瘤与CRC的基因面板；③ 传统腺瘤和无蒂锯齿状腺瘤之间，体细胞突变频率相似，但驱动基因的突变不同，模型包括20个基因，可区分结直肠腺瘤和腺癌的体细胞突变，曲线下面积为0.941。④ 可鉴定出需要监测和预防性干预以减低CRC的发生率的腺瘤患者。

结肠腺瘤结直肠癌(CRC) 全外显子组测序体细胞突变癌前病变

二代测序（NGS）

1万例肿瘤患者基因测序：都发现了啥！

① 10945例晚期肿瘤患者，有临床和病理参数，肿瘤和配对正常组织标本，采用全面的杂交捕获基础上的二代测序方法MSK-IMPACT，建立一个大规模的前瞻性临床测序计划；② 鉴定出有临床意义的体细胞突变、激酶融合与重排、新的非编码改变、常见和少见肿瘤之间共享的突变信号、体细胞超突变；③ 11%患者参与遗传学匹配的临床研究，但需要系统性研究分析肿瘤基因组学对患者预后的长期作用；④ 为发现新的生物标志物和深化研究，所有结果可公开访问。

二代测序（NGS）生物标志物体细胞突变 Hailong Cao Kui Jiang

子宫内膜易位症

子宫内膜易位症与癌症相关突变：不是有突变，就一定是癌！

① 分析27例例患者的深层浸润性子宫内膜异位病灶，其中24例通过全外显子测序，3例癌症-靶向测序；② 外显子测序发现24例患者中有19例患者体细胞突变，5名患者在ARID1A，PIK3CA，KRAS或PPP2R1A基因中有已知的癌症驱动突变；③ 在3例和12例患者中分别鉴定出2例和3例KRAS突变，突变在上皮而非基质中；④ 一名患者携带两种不同的KRAS突变，c.35G→T和c.35G→C，另一名患者在三个不同病变中携带相同的KRAS c.35G→A突变；

子宫内膜易位症体细胞突变癌症驱动基因 KARS突变

系统发育分析

乳腺癌转移：有两种不同的形式

① 全基因组分子技术研究表明原发肿瘤及他们的远处转移间存在不同程度的遗传异质性，但不知传播模式；② 系统发育技术对十例尸检的原发性和多发转移性肿瘤进行全基因组测序和拷贝数分析，推断乳腺癌进展史；③ 观察到两种模式，一种是所有远处转移群集于与原发病灶分离的分支上，体细胞突变的克隆频率分析表明，转移有一个单克隆的起源，且有一个共同的'转移前体'；④ 另一种是多发转移病灶源自原发肿瘤内存在不同的克隆，可以水平交叉转移。

系统发育分析体细胞突变拷贝数乳腺癌转移进程

髓母细胞瘤

髓母细胞瘤的空间异质性

① 单一肿瘤不同区域的活检标本，转录和遗传学标志物具有空间异质性，成为鉴定生物标志物和开发针对整体肿瘤有效的靶向治疗的主要障碍；② 联合转录组和基因组，分析35例患者多部位活检的空间异质性；③ 髓母细胞瘤（MBs），转录组具有空间均质性，MB、恶性神经胶质瘤和肾细胞癌（RCC），适于靶向治疗的基因的体细胞突变则具有高度空间异质性；④ MB靶向治疗的临床研究首先应确保靶点突变的空间均质性特征。

髓母细胞瘤空间异质性体细胞突变高度神经胶质瘤(HGGs) 肾细胞癌(RCC)

Schinzel-Giedion综合征

SETBP1突变与白血病

① SETBP1生殖系新发突变导致SGS，一种罕见的发育障碍，特征是多发畸形，严重的神经系统改变和恶性肿瘤风险增加；② 白血病中发现体细胞SETBP1突变与生殖系突变重叠；③ 收集47例生殖系SETBP1突变的SGS患者（包括26例新病例）及邻近其热点区新发生殖系突变导致的轻度表型的4例患者的临床资料；④ 微弱效应的SETBP1突变几乎都是生殖系事件，强的活化SETBP1突变发生在SGS和白血病中；⑤ 在SGS中大部分癌症患者中观察到强的活化生殖系SETBP1突变。

Schinzel-Giedion综合征白血病生殖系突变体细胞突变

干细胞分裂

66%的癌症是“运气不好”，拜托读读原文

① 环境因素或DNA复制随机错误（R），可产生基因突变，从而导致肿瘤；② 正常干细胞每分裂一次，平均发生三个R突变。本文研究了全球69个国家17种肿瘤，结果发现不同组织中肿瘤风险与干细胞分裂正相关，而与环境无关；③ 约三分之二肿瘤基因突变是R突变引起的，“二次突变打击假说”提示R突变所致肿瘤中一半是可以预防的，改变环境可以预防肿瘤；④ 既然DNA复制错误突变（R突变）是不可避免的，那么更要重视早期诊断和早期治疗。

干细胞分裂体细胞突变 DNA复制错误肿瘤病因学肿瘤预防

肝细胞癌(HCC)

DICER1突变：家族性肝癌的“元凶”之一

① 一个家庭中数年内复发的两个高分化肝癌（HCC）患者的手术切除标本，均检出肝细胞腺瘤和高分化癌，Wnt/β-catenin通路活化，谷氨酰胺合成酶弥漫性强表达；② 243例散发性HCC中，6例鉴定出DICER1体细胞突变；③ miRNAs差异表达（DEMs）亚群中，let-7a和miR-365b下调与DICER1突变密切相关；④ 家族性HCC与DICER1的生殖细胞突变相关，且伴随肝脏区划的改变；⑤ 携带DICER1突变的家族性和散发性HCCs与CTNNB1突变相关，特征是特定成熟miRNAs表达下调。

肝细胞癌(HCC) 遗传易感性 DICER1基因 MicroRNA (miRNA)分子 miRNAs差异表达 (DEMs)

结直肠癌

年轻患者大肠癌特征不同于老年患者

结直肠癌（CRCs）在青少年和25岁以下的成年人中很少见。最新发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究发现，25岁或以下青少/壮年CRC的临床、分子和遗传特征与60岁以上的患者不同。这些发现为年轻患者CRC的发病机制提供新见解，并为临床管理提供了新策略。

结直肠癌 SCNA colon cancer MSI MSS