全外显子组测序

散发性同步型结直肠癌（SCRC）是指在个体中同时检测到的多个原发结直肠癌肿瘤，无易感遗传条件，占多发CRC的大多数，但缺乏对基因组景观和进化动力学的深刻理解，无法优化其治疗。近日，中山大学赵齐、袁庶强及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，收集了散发SCRC患者的原始样本，进行全外显子组测序。通过全面的基因组和进化分析，系统地揭示了SCRC的分子格局、基因组特征和中性进化状态，并将其与SCRC的临床特征相关联，值得关注。

散发性同步型结直肠癌基因组研究论文基础研究全外显子组测序

全外显子组测序

胎儿基因早筛，外显子组测序或关键

产前诊断中心开展胎儿全外显子组测序（WES）是一种遗传病筛查的临床解决方案，对于罕见的疑难病例或家族谱系病例提供了一种检测手段。本研究通过对临床病例的总结，发现了同意开展外显子组测序的孕妇人群的一些特点，为进一步推广开展相关的筛查提供了数据支撑。

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全外显子组测序

成本效益分析助力判断产前基因检查策略的可行性

随着检测技术的发展革新，越来越多的基因检测技术可以帮助快速筛查宫内胎儿畸形。但由于胎儿畸形发生率较低，也有学者担心一味添加太多的检测，是否是一个具有公共卫生意义的策略？本研究通过卫生经济学手段，通过成本效益分析，定量评估了外显子组检测可能获得的“质量调整寿命年”（QALY）效益情况。为推广该策略提供了理论基础。

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炎症性肠病(IBD)

塑造IBD肠道菌群的遗传因素

肠道微生物群和宿主遗传在炎症性肠病（IBD）的发病机制中具有重要作用，这两个因素之间的相互作用及其在IBD病因中作用需要进一步研究。《Gut》近期发表的文章，揭示出免疫系统相关的常见和罕见遗传变异或是塑造肠道菌群的关键因素，或为发展疾病治疗新方法提供机制原理。

炎症性肠病(IBD) 全外显子组测序基因-微生物相互作用

结直肠癌

与遗传性结直肠癌相关的FAF1基因胚系突变

一部分结直肠癌患者表现出家族聚集性，但在其中发挥作用的遗传因素尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在具有结直肠癌家族史的家庭中，选取了数百名结直肠癌患者进行测序分析，鉴定出了FAF1基因中的2个特定胚系突变，均可编码不稳定的FAF1蛋白。机制上，携带上述任何一种突变的FAF1蛋白，均可导致结直肠癌细胞对凋亡的抗性，并促进NF-κB入核以增强Wnt信号通路，从而促进结直肠癌细胞的增殖。

结直肠癌 Wnt signaling programmed cell death gene editing Functional genomics

IBD

小儿IBD中疾病相关的罕见单基因突变

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在1000多名IBD患儿中鉴定出40个IBD相关的罕见突变（仅在31名患儿中发现，存在于21个先前发现的IBD相关基因中），携带这些突变的患儿表现出发病更早，以及更高的自身免疫病家族史、肠外症状及手术风险，而通过异体造血干细胞移植可能改善携带这些单基因突变的患儿的症状。

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结直肠癌

国内团队：家族性腺瘤性息肉病如何产生癌变？

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传综合征，FAP患者在结肠和直肠会发生数百至数千个腺瘤，若不加治疗将不可避免地发展为腺癌。FAP主要由腺瘤性息肉病基因（APC）遗传突变引起。APC是一种调节细胞粘附和迁移、维持基因组稳定和凋亡的抑癌基因。其最重要的作用是通过介导WNT信号通路的关键成分CTNNB1的降解来负调控WNT信号通路。约85%的非FAP散发性结直肠癌（CRCs）具有体细胞APC突变。从散发性CRC中只能收集一个病灶，与之不同的是，在FAP进化的不同阶段均可收集到病灶。因此，FAP可作为追踪结直肠癌变的一个理想模型。来自北京基因组学高级创新中心、北京大学第三医院的汤富酬及付卫研究团队在Gut杂志发表一项最新研究，利用全外显子组、全基因组和单细胞测序等方法研究癌前腺瘤向癌的遗传改变和转录组的转变。结果显示，先前报道的癌变模型中描述的过程也发生在FAP患者中，并可促进FAP患者相邻病灶形成，且碳水化合物代谢的重编程已经发生在癌前腺瘤阶段。该研究提供了在致癌启动和进展中（尤其从腺瘤到癌的过渡中）的一个准确的基因组和转录组景观。

结直肠癌家族性腺瘤性息肉病全外显子组测序全基因组测序单细胞测序

结直肠癌

国内团队：DNA损伤应答参与结直肠癌脑转移

结直肠癌脑转移较为罕见，但杀伤力强，目前对于脑转移的基因组景观研究较为缺乏。南京医科大学第一附属医院顾艳宏、束永前与南京医科大学沈洪兵与团队在Nature Communications发文，记录了结直肠癌脑转移进展的基因组标签，鉴定了脑转移治疗临床可控靶点及潜在驱动基因，揭示了DNA损伤应答缺陷与结直肠癌脑转移之间的潜在联系，为脑转移基因突变景观及治疗提供更多思考和理解。

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全外显子组测序

Lancet：外显子组测序助力畸形胎儿诊断（二）

该研究同样是针对畸形胎儿的队列研究，由美国哥伦比亚大学牵头开展，结果与上一篇类似，均提示针对畸形胎儿行外显子组测序测序具有一定的临床意义。Lancet连发2篇类似的文章，提示外显子组测序在产前检查的应用前景广阔。

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产前测序检查

Lancet：外显子组测序助力畸形胎儿诊断（一）

近年来，随着科技的发展，全外显子测序技术（WES）进入产前诊断的视野。这篇发表在Lancet 的来自英国剑桥大学团队的研究旨在针对被诊断为结构的胎儿进行WES测序，辅助诊断其预后，对优生优育具有重大意义。但是应该注意到，由于基因测序解读的挑战，以及灵敏度和特异度的限制，目前该研究也仅仅是针对已确诊畸形的胎儿进行辅助诊断，并无法应用在所有的胎儿产检中。值得相关领域的专家关注和讨论。

产前测序检查前瞻性队列研究产科优生优育全外显子组测序

雌激素受体阳性（ER+）

乳腺癌内分泌治疗耐药之谜

① 155例ER+/表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌，143例在术前10-21天接受芳香化酶抑制剂来曲唑治疗；② 全外显子组测序揭示，8p11-12和11q13相关的基因扩增，分别包括FGFR1和CCND1，以及高Ki67；③ 联合抑制FGFR1和CDK4/6逆转ER+ FGFR1/ CCND1共扩增的CAMA1乳腺癌细胞的抗雌激素耐药；④ 来曲唑处理肿瘤的RNA测序揭示存在染色体内ESR1融合转录，基因特征表达增强提示高Ki67肿瘤内E2F介导的转录增强、细胞周期进展。

雌激素受体阳性（ER+）全外显子组测序内分泌治疗耐药 FGFR1 CCND1

全外显子组测序

肿瘤转移：临床基因组学（nature重磅）

① 密歇根肿瘤测序项目（MI-ONCOSEQ），对500例晚期患者的22个转移器官和30个原发灶部位进行综合的外显子组和转录组测序，与TCGA对原发肿瘤的外显子组和转录组测序数据进行比较；② 转移性肿瘤最常见的体细胞突变基因包括TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA和RB1；③ 推测12.2%病例存在胚系异构体，其中75%与DNA修复缺陷相关；④ RNA测序联合DNA测序，肿瘤和胚系基因组测序数据与多学科精准肿瘤综合治疗（PMTB）联合，治疗晚期患者。

全外显子组测序转录组测序转移性肿瘤 DNA修复缺陷体细胞突变

黑色素瘤

基于neoantigen的多肽疫苗：初显疗效

① 全外显子组测序配对肿瘤和正常细胞DNA，鉴定体细胞突变，RNA测序分析突变等位基因的表达，预测与患者的自体HLA-A或HLA-B结合的突变肽；② 合成长肽靶向至少20个新抗原，混合Toll样受体3和黑色素瘤分化相关蛋白5激动剂聚-ICLC制备靶向个体化新抗原的疫苗；③ 入组10例患者，获得97个独特的新抗原，疫苗诱导的多功能性CD4+和CD8+ T细胞分别靶向58个和15个新抗原；④ 6例接种，4例完全缓解持续25个月，2例复发后进行抗PD-1治疗，达到完全缓解。

黑色素瘤全外显子组测序新抗原 Neoantigen RNA测序肿瘤免疫治疗

结肠腺瘤

肠癌的癌前病变，都有哪些突变？

① 149例传统腺瘤或无蒂锯齿状腺瘤的腺瘤样本和配对血液样本，进行全外显子组测序和靶向测序，鉴定出的体细胞突变与癌症基因组图谱中的结直肠癌（CRC）样本对照；② 采用监管的随机森林模型鉴定区分腺瘤与CRC的基因面板；③ 传统腺瘤和无蒂锯齿状腺瘤之间，体细胞突变频率相似，但驱动基因的突变不同，模型包括20个基因，可区分结直肠腺瘤和腺癌的体细胞突变，曲线下面积为0.941。④ 可鉴定出需要监测和预防性干预以减低CRC的发生率的腺瘤患者。

结肠腺瘤结直肠癌(CRC) 全外显子组测序体细胞突变癌前病变