肿瘤免疫治疗

① 全外显子组测序配对肿瘤和正常细胞DNA，鉴定体细胞突变，RNA测序分析突变等位基因的表达，预测与患者的自体HLA-A或HLA-B结合的突变肽；② 合成长肽靶向至少20个新抗原，混合Toll样受体3和黑色素瘤分化相关蛋白5激动剂聚-ICLC制备靶向个体化新抗原的疫苗；③ 入组10例患者，获得97个独特的新抗原，疫苗诱导的多功能性CD4+和CD8+ T细胞分别靶向58个和15个新抗原；④ 6例接种，4例完全缓解持续25个月，2例复发后进行抗PD-1治疗，达到完全缓解。

黑色素瘤全外显子组测序新抗原 Neoantigen RNA测序肿瘤免疫治疗

黑色素瘤

基于neoantigen的RNA疫苗：初显疗效

① 指向突变新表位的T细胞驱动肿瘤免疫，引进个体化突变组疫苗概念，实施RNA基础上的聚-新-表位方法以动员抗肿瘤突变免疫；② 建立流程，包括全面鉴定个体化突变，计算机预测新表位，为每位患者设计和制备独特的疫苗，所有患者均对多个疫苗新表位产生T细胞应答；③ 13例黑色素瘤患者，疫苗接种后转移的累计发生率明显下降，无进展生存期明显延长；④ 可利用个体化突变，开启肿瘤患者个体化免疫治疗的新篇章。

黑色素瘤肿瘤免疫治疗突变组聚-新-表位

钙网蛋白

CALR外显子9突变：新的免疫治疗靶点

① CALR外显子9突变在约30%原发性血小板增多症和骨髓纤维化的患者中出现；② 研究者发现CALR突变（CALRmut）的特异CD4+T细胞克隆可以识别自体CALRmut单核细胞和造血干细胞，T细胞对靶细胞的识别依赖于CALR且受HLA-DR限制；③ CALRmut特异CD4+Ｔ细胞，对自体CALRmut细胞有细胞毒性，细胞毒性由T细胞脱颗粒介导；④ 结论：CALR外显子9突变是特异性T细胞的靶点，可能成为肿瘤免疫治疗的靶点。

钙网蛋白肿瘤免疫治疗免疫靶点

免疫检查点阻断

肿瘤免疫治疗疗效评价和标志物研发

① 采用免疫检查点阻断（ICB）的肿瘤免疫治疗改变了晚期肿瘤的治疗范式，靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的单抗的疗效显著，获得批准用于治疗多种恶性肿瘤；② 肿瘤起效方式不同于传统模式，需要开发新的特异性免疫治疗疗效评价标准，在研的有irRC、irRECIST和iRECIST标准；③ 评估PD-L1及其他免疫检查点分子、肿瘤浸润淋巴细胞、IFNγ、突变负荷、新抗原等可预测ICB的疗效的生物标志物，多学科综合建立有效的生物标志物，以推进精准免疫治疗。

免疫检查点阻断肿瘤免疫治疗生物标志物

肿瘤

CD27激动剂+PD-1抗体：有效率3/36

① 36例肿瘤患者（21例CRC，8例Ovarian，4例Melanoma和3例SCCHN）接受varlilumab （V）和nivolumab （N）联合治疗（一期临床实验）；② 肿瘤患者多数PD-L1阴性（24 / 27）；③ 治疗后，43.5%（10 / 23）PD-L1阳性，CD8 T细胞浸润增加，与肿瘤免疫一致，生物标志物增加，外周血循环Treg细胞显著减少；④ CRC患者病变直径减少94%，PFS大于19个月，11例肿瘤反应稳定；⑤ V和N组合的耐受性好，伴有强烈的生物信号，可针对多种肿瘤。

肿瘤肿瘤免疫治疗联合治疗 PD-1蛋白 CD27抗体

抗PD(L)-1治疗

发生免疫相关性毒性后，PD-1抑制剂还能不能再用？

① 抗PD（L）-1治疗通常耐受性良好，但可发生免疫相关不良事件（irAEs）；② 482例治疗的患者中，71 （14.7%）因irAE延缓治疗，2 度占54%，3 度占42%，主要包括肺炎、结肠炎、皮疹或肝炎；③ irAE发生之后，39例（55%）患者后续再次给予抗PD（L）-1治疗，10/39 （26%）患者再次发生相同的irAE，9/39 （23%）患者发生新的irAE，20/39 （51%）患者无后续irAE发生；④ 免疫抑制治疗成功处理复发/新irAE，再治疗的患者中，3 （8%）患者抗PD（L）-1治疗获得客观缓解。

抗PD(L)-1治疗肿瘤免疫治疗免疫相关不良事件(irAEs) 肺癌

regulatory T cells

优化的CD25单抗：PD-1抑制剂抗癌的好助手

① 调节性T细胞（Treg）高表达CD25，CD25局限于肿瘤浸润Treg；② 抗CD25抗体清除外周Treg，上调肿瘤部位的抑制性Fcγ受体（FcγR） IIb，从而防止肿瘤内Treg的清除，可能是既往方案疗效欠佳的原因；③ 利用与活化FcγRs结合力强的抗CD25抗体，可清除肿瘤浸润Treg，提高效应T细胞与Treg之比，改善对已形成肿瘤的控制；④ 联合PD-1抗体可促进肿瘤完全消除，提示CD25可作为治疗靶点，可望联合用于肿瘤免疫治疗。

regulatory T cells 调节性T细胞 (Treg) 抗CD25抗体 Fcγ受体(FcγR) IIb 抗程序性细胞死亡蛋白-1

异柠檬酸脱氢酶基因IDH

IDH基因突变与肿瘤免疫：不得不说的故事

① 异柠檬酸脱氢酶基因IDH1和 IDH2突变是低度神经胶质瘤（LGG）发展过程中起始突变；② IDH突变（IDH-MUT）肿瘤中细胞毒T淋巴细胞相关基因、IFN-γ诱导趋化因子如CXCL10表达下降；③ 导入突变的IDH1，或用肿瘤代谢物R-2- 羟戊二酸（2HG）处理，CXCL10下降，与CXCL10调控因子STAT1产生减少相关，突变IDH1的表达抑制T细胞向肿瘤位点的聚集，可被突变IDH1特异性抑制剂IDH-35逆转；④ IDH-35可提高IDH-MUT神经胶质瘤荷瘤小鼠的疫苗免疫治疗的疗效。

异柠檬酸脱氢酶基因IDH 低度神经胶质瘤(LGG) α-酮戊二酸盐肿瘤代谢物R-2- 羟戊二酸(2HG) 肿瘤基因组图谱 (TCGA)

新抗原

套细胞淋巴瘤：neoantigen主要来自Ig可变区基因突变

① 肿瘤体细胞突变可产生新抗原，每位患者的新抗原的鉴定和验证是目前的难点；② 采用整合基因组和蛋白质组方法，分析组织相容性复合体（MHC）I和II分子提呈的肿瘤抗原肽，可发现新抗原；③ 在套细胞淋巴瘤中，新抗原主要来自于免疫球蛋白（Ig）可变区的体细胞突变，被MHC II特异性地提呈；④ 新抗原特异性循环CD4（+）T细胞，可介导对淋巴瘤细胞的杀伤；⑤ Ig可变区体细胞突变产生的新抗原，可作为淋巴瘤免疫治疗的新靶点。

新抗原肿瘤基因组蛋白质组学组织相容性复合体(MHC) 淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

弥漫大B细胞淋巴预后分型“新武器”：MYC/BCL-2基因分型

① 研究对象：R-CHOP方案治疗的347例初治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；② 研究方法：二代测序（NGS）、高通量SNP阵列分析、Lymph2Cx数字基因表达谱；③ 结果：MYC/BCL2的遗传学改变发生率及临床意义主要取决于细胞起源（COO）亚型；④ 在ABC型DLBCL中，BCL2扩增者预后差；在GCB型DLBCL中，BCL2转位者预后差；⑤ 联合BCL2的遗传学改变与国际预后指数，可判断COO亚型预后；⑥ COO亚型特异性生物标志物可用于DLBCL患者免疫治疗的风险分层。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 二代测序(NGS) 高通量SNP阵列分析 Lymph2Cx数字基因表达谱细胞起源(COO)

肿瘤免疫治疗

太可怕：小部分肿瘤患者使用PD-1抗体，病情反而加速进展

① 免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用在很多研究中都已经被证实，其对肿瘤远期预后的作用也得到了认可；② 然而，在部分接受免疫治疗患者中出现了治疗后病情急速进展、恶化的现象；③ 本研究共纳入155名接受免疫治疗（CTLA-4，PD-1/PD-L1，其它临床实验药物）的患者，并对其肿瘤组织进行二代测序；④ 6名有MDM2/MDM4基因扩增的患者出现免疫治疗后病情急速进展的情况，10名EGFR突变的患者中有2名出现了病情急剧恶化的现象，相关的分子机制尚不明确。

肿瘤免疫治疗加速生长不良事件二代测序 Jennie Haw

溶瘤痘病毒

溶瘤病毒+PD-1抗体：其利断金

① 研究者猜想溶瘤痘病毒可以引导T细胞进入肿瘤组织，并导致肿瘤细胞及免疫细胞表达更多的PD-L1从而为抗PD-L1抗体提供一个更好地发挥作用的环境；② 在结肠癌及卵巢癌模型中可以观察到溶瘤痘病毒吸引更多的效应T细胞病浸润到肿瘤中，但同时提高了肿瘤细胞及免疫细胞PD-L1的表达；③ 联合应用PD-L1抗体和溶瘤病毒，降低肿瘤诱导的PD-L1阳性的各类免疫调节细胞的数量；④ 联合治疗还使得肿瘤组织中对肿瘤细胞起杀伤作用的T细胞数量增加。

溶瘤痘病毒 PD-L1抗体肿瘤免疫治疗协同作用

肿瘤免疫学

免疫治疗如何与传统治疗、靶向治疗联合：必读综述

① 对细胞自发的、基因组驱动的肿瘤形成的研究，研发出靶向药物，对特定遗传学特征分类的患者疗效显著但通常疗效持续时间不长；② 对保护性肿瘤免疫学机制的研究，开发出数个治疗靶点，如“免疫检查点”抗体，可逆转对T细胞功能的负调控，对多种肿瘤类型患者产生持久的疗效；③ 明确靶向治疗、传统治疗和免疫为基础的治疗对患者免疫系统的影响，恰当的时机给予合适的剂量来优化疗效、毒性和耐受性，达到优化和资源化。

肿瘤免疫学靶向治疗肿瘤免疫治疗化疗放疗

免疫检查点

阻断TAM，激活抗癌天然免疫

① T细胞免疫检查点抑制剂治疗肿瘤取得显著的临床疗效，但仅部分患者有效；② 肿瘤中TAM及其受体过表达，促进肿瘤进展、靶向治疗耐药及转移，TAM受体酪氨酸激酶TYRO3、AXL和MERTK作为先天性免疫检查点，参与抗肿瘤免疫的重要环节；③ TAM介导的胞葬作用，负调控树突状细胞的活性，导致细胞因子产生失调、癌细胞免疫逃逸；④ 破坏TAM信号，可促进适应性免疫和补充T细胞免疫检查点阻断；⑤ TAM成为肿瘤免疫治疗新靶点，阻断TAM可激活抗癌天然免疫。

免疫检查点肿瘤免疫治疗 TAM受体酪氨酸激酶 TYRO3激酶 AXL激酶

肿瘤免疫治疗

LAG3：新一代免疫检查点（综述）

① 虽然针对CTLA4和PD1/PDL1的免疫治疗取得了不错的效果，但有很大一部分患者以及很多类型的肿瘤对现有药物并不敏感；② 因此针对更多肿瘤微环境中的免疫抑制性受体的研究仍在进行，LAG3就是一个备选的靶点；③ LAG3作为调节因子在控制过度的炎症反应及避免自身免疫疾病发生中起到重要作用；④ 但是在肿瘤微环境中LAG3的过度表达，会导致免疫抑制；⑤ 研究发现：针对LAG3的药物和针对PD1的药物联用在抗肿瘤效果上有很好的协同作用。

肿瘤免疫治疗抑制性受体肿瘤微环境免疫调节 CD223

恶性黑色素瘤

到底什么样的人适合肿瘤免疫治疗：STM重磅研究，告诉你答案

① CTLA-4抗体、PD-1抗体等免疫检查点抑制剂，是近年来肿瘤治疗领域最大的突破；然而，对这类药物的作用机制及耐药机理，所知甚少；② 前瞻性入组一批接受CTLA-4和/或PD-1抗体治疗的恶性黑色素瘤患者，在治疗前后多次穿刺活检，对标本行测序、免疫分析等多重分子生物学研究；③ T细胞组成越具有克隆性，PD-1抗体疗效越好；④ 免疫调控相关基因发表量下调，可能造成药物无效；⑤ 免疫调控相关基因拷贝数下降和肿瘤突变负荷，在预测疗效上，不冗余。

恶性黑色素瘤肿瘤免疫治疗分子生物学 T细胞组库突变负荷

新抗原

neoantigen：肿瘤免疫治疗“新贵”

① 肿瘤基因组突变可使肿瘤表达肿瘤特异性突变蛋白质，而正常细胞上不表达，这种蛋白质称为新抗原（neoantigen）；② 这些新抗原成为引人注目的免疫靶点，因为其选择性表达于肿瘤，可最大限度地减少免疫耐受以及减少自身免疫的风险；③ 该综述讨论免疫系统如何识别新抗原，如何以其为靶点推动抗肿瘤免疫；④ 如何通过识别和选择个体化肿瘤新抗原作为靶点来进行肿瘤个体化免疫治疗？精准免疫治疗有哪些可能的获益和潜在的风险？本文将为你揭秘。

新抗原基因组突变免疫靶点免疫耐受个体化治疗

MYC基因

MYC基因与肿瘤免疫：不得不说的秘密

① 肿瘤发生的最初，总是与原癌基因的激活以及抑癌基因的失活有关；② 然而最新的研究发现，除了导致肿瘤细胞的增殖生长之外，原癌基因的表达还会影响免疫系统，并导致免疫抑制作用；③ 原癌基因的表达或者抑癌基因的缺失，会导致类似PD-L1的免疫检查点的表达，并导致免疫抑制的效果；④ 而MYC基因就是这样一个可能抑制免疫反应的原癌基因；⑤ 针对MYC这样的原癌基因的治疗可能重新唤醒免疫系统攻击肿瘤组织。

MYC基因肿瘤免疫治疗原癌基因抑癌基因免疫逃逸

溶瘤病毒

ICOS：肿瘤免疫新靶点

① 用Newcastle疾病病毒（NDV）进行肿瘤内治疗，除了激活天然免疫、上调T细胞共刺激因子受体的表达，还伴随诱导性共刺激因子（ICOS）；② 采用基因工程表达NDV的ICOS配体（NDV-ICOSL）；③ 有双侧肿瘤模型中，肿瘤内给予NDV-ICOSL导致病毒注射侧和远处肿瘤内活化T细胞浸润增加，当与全身性CTLA-4阻断剂联合应用时，对双侧肿瘤产生明显的疗效；④ 用表达合理选择的配体的溶瘤病毒进行肿瘤内免疫调控，可成为驱动免疫检查点抑制剂全身疗效的有效方法。

溶瘤病毒 Newcastle疾病病毒(NDV) 诱导性共刺激因子(ICOS) CTLA-4阻断剂免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗的“黑科技”：免疫组学

① 癌细胞基因突变，产生新生多肽（neoantigen），neoantigen激活抗肿瘤免疫反应；因此，预测和鉴定neoantigen对肿瘤免疫治疗的理论研究、新药研发意义重大；② 免疫组学通过基因组学、计算生物学以及MHC结合能力预测等多种手段，寻找肿瘤neoantigen；③ I型neoantigen，线性表位，预测相对容易；II型neoantigen，构象表位，预测困难；④ 免疫组库（所有BCR和TCR的组合）检测，是免疫组学另一大课题；⑤ 免疫组学的临床应用，前景广阔。

肿瘤免疫治疗免疫组学新生抗原 Ning Li Xiaolong Ge

肿瘤免疫治疗

一文详解：肿瘤免疫治疗耐药机制

① 肿瘤免疫治疗耐药机制分为三种：原发耐药、适应性耐药、获得性耐药；也可以分为两类：肿瘤内生性耐药、肿瘤外源性耐药；② 具体的耐药机制包括：缺乏抗原、抗原呈递受阻、T细胞浸润受阻、对T细胞不敏感、多重免疫抑制分子、多种免疫抑制细胞；③ 动态监测机体的免疫反应，或能提前发现耐药；④ 联合治疗或能克服耐药：免疫治疗联合、免疫治疗+肿瘤代谢调节剂、免疫治疗+放化疗、免疫治疗+靶向治疗，免疫治疗+表观基因组药物等。

肿瘤免疫治疗耐药机制 T cells immunotherapy resistance mechanisms

减毒伤寒杆菌

以毒攻毒：基因工程改造的细菌可以抗癌？

① 采用Toll样受体5（TLR5）阴性结肠癌细胞株，细菌定植所致创伤弧菌鞭毛蛋白B （FlaB）介导的肿瘤抑制与TLR5介导的肿瘤微环境中的宿主反应相关；② 在TLR4和 MyD88基因敲除小鼠中这些疗效完全消失，在TLR5基因敲除小鼠中部分消失；③ 基因工程伤寒杆菌肿瘤微环境内的定植，通过TLR4信号，诱导足量的免疫细胞和中性粒细胞的浸润，持续分泌FlaB导致肿瘤内巨噬细胞表型和功能的改变；④ 肿瘤靶向性非毒力细菌释放多种TLR配体，可用于肿瘤免疫治疗。

减毒伤寒杆菌创伤弧菌鞭毛蛋白B (FlaB) Toll样受体5(TLR5) 肿瘤微环境基因工程