联合治疗

促癌基因甲基转移酶研究论文基础研究治疗靶点

研究发现大多数胃癌均为HER2阴性，缺乏靶向治疗机会，目前常用化疗方案、单纯免疫治疗、以及免疫联合化疗干预胃癌。然而，无论采用何种方案，都存在显著的耐药性。近日，深圳未知君生物科技有限公司、北京大学肿瘤医院及团队在Clinical and Translational Medicine发表最新研究，通过两个队列发现肠道菌群对胃癌的治疗具有特异性，同时揭示了以乳杆菌属为代表的肠道微生物，有望为联合治疗方案提供增效的益处，值得关注。

肠道菌群胃癌研究论文基础研究治疗反应

复合益生菌

张和平+李冬梅等：特定复合益生菌可辅助改善糖尿病

2型糖尿病（T2D）也被称为非胰岛素依赖型糖尿病，由于胰岛素协助葡萄糖进入细胞代谢的功能下降，胰岛素分泌相对不足或机体对胰岛素反应性下降，导致血糖升高。近几十年来，现代生活方式的改变使患者人数大幅增加。二甲双胍是治疗T2D的常用药物，但其会引起胃肠道的不良反应，特别是在长期治疗后。近日，内蒙古农业大学张和平、内蒙古人民医院李冬梅及团队在mSystems发表最新研究，进行一项为期3个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，48名T2D患者随机分为益生菌组（复合益生菌Probio-X（由干酪乳杆菌LCZ，植物乳杆菌P-8，鼠李糖乳杆菌Probio-M9，乳双歧杆菌Probio-M8，乳双歧杆菌V9组成）+二甲双胍）和安慰剂组（安慰剂+二甲双胍），结果发现Probio-X通过促进SCFAs产生菌和胆汁酸途径可增强二甲双胍治疗T2D的疗效。总之，该研究为未来靶向肠道菌群制定合理干预策略治疗T2D提供了新见解和思路，值得关注。

复合益生菌二甲双胍研究论文基础研究短链脂肪酸

肝癌

国内团队Nature Reviews：一文读懂晚期肝癌的治疗前景（综述）

肝癌是世界上最常见的实体恶性肿瘤之一，大部分患者被诊断为晚期，只能接受全身系统治疗，除了FDA批准的疗法，靶向药物、免疫及联合治疗等新策略正用于临床试验。近日，上海市肿瘤研究所覃文新和王存、荷兰阿姆斯特丹的肿瘤研究所René Bernards、麻省总医院癌症中心Andrew X. Zhu及团队在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表最新综述，对进展期肝癌联合治疗策略的5种类别进行了深入阐述，并分析了进展期肝癌系统治疗可能面临的挑战与潜在机遇，还介绍了肝癌治疗中One-two punch（或可译为两拳超人）、Synthetic lethality（合成致死）等尚处在概念阶段的治疗理念，值得关注。

肝癌治疗前景综述医学研究一线疗法

乳腺癌

Cell子刊：禁食或可重塑机体免疫，提高癌症免疫治疗效果？

免疫疗法已经在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌治疗中均取得了积极进展，但其有效性仍仅限于特定的癌症类型。此外，仍有大多数患者对免疫疗法的治疗效果无显著应答。近日，意大利分子肿瘤研究所研究人员在Cell Reports发表最新研究，通过使用抗OX40/抗PD-L1单独/联合治疗小鼠原位乳腺癌，并设置禁食模拟饮食（FMD）组和标准饮食组（AL），发现禁食模拟饮食联合免疫治疗可增强两种不同低免疫原性三阴性乳腺癌亚型（4T1和TS/A）的抗肿瘤免疫应答，减少肿瘤体积，其作用可能通过重塑免疫系统和肿瘤微环境来增强免疫治疗的效果，值得关注。

乳腺癌免疫治疗研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）

乳双歧杆菌Probio-M8

张和平+张金彪等：益生菌Probio-M8辅助治疗帕金森综合征

帕金森综合征（PD）是以行动迟缓、并伴有肢体僵硬或静止性震颤等表现的一类神经退行性疾病，且PD患者的胃肠道症状往往先于运动体征，表明肠道异常与PD发病间存在关联。目前针对PD的主要治疗方法是服用抗帕金森药物（如左旋多巴、苄丝肼、普拉克索等），但治疗效果会逐渐减弱，最终需要服用更大剂量的药物。多项研究已发现益生菌或可成为预防和改善PD症状的一种可行策略，但与抗药物联合使用的临床证据非常有限。近日，内蒙古农业大学张和平与威海市立医院张金彪及团队设计了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，探究了益生菌联合常规药物对PD的改善效果，相关成果发表于npj Parkinsons Disease，发现益生菌Probio-M8通过调节患者的肠道菌群，进一步调节宿主的脂质、短链脂肪酸和神经递质代谢，提高患者血清多巴胺水平进而改善疾病。总之，该研究为未来预防和缓解帕金森病提供了新的指导和见解。

乳双歧杆菌Probio-M8 帕金森病（PD） Parkinson's disease 研究论文医学研究

免疫检查点阻断(ICB)

国内团队：膳食岩藻多糖或可增强抗癌免疫治疗

免疫检查点阻断（ICB）治疗如PD-1抗体可显著改善多种肿瘤病人的生存，但仅有部分病人产生响应，需要开发联合治疗策略提高ICB的有效性。岩藻多糖天然来源于可食用褐藻，具有抗肿瘤和免疫调节活性，其是否能与ICB治疗产生协同效果，发挥抗肿瘤作用？中山大学肿瘤防治中心的李博、周鹏辉和中国海洋大学的于广利与团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology发表文章，发现饮食中添加岩藻多糖与PD-1抗体联用可显著抑制小鼠模型的肿瘤生长，同时揭示了岩藻多糖与ICB发生协同作用的机制。

免疫检查点阻断(ICB) 岩藻多糖联合治疗

结直肠癌

国内+海外华人团队：双佐剂纳米疫苗治疗大肠癌

新抗原疫苗被广泛用于个性化癌症免疫治疗的研究，但绝大多数新抗原不具有或只具有低免疫原性。Science advances近期发表了来自美国国家国家卫生研究院的Xiaoyuan Chen团队、南京大学医学院附属金陵医院的张龙江团队和卢光明团队、美国弗吉尼亚联邦大学的Guizhi Zhu团队合作的研究，设计了一款双佐剂肿瘤新抗原纳米疫苗（BanNV），可同时递送肿瘤新抗原Adpgk和双佐剂R848及CpG。BanNV在体内外都能有效刺激抗原特异性T细胞活化，并在体内有效抵御肿瘤。与BanNV单独治疗相比，BanNV和抗PD-1联用可将荷瘤小鼠生存率从40%提高至70%。

结直肠癌纳米疫苗新抗原Adpgk TLR9 TLR7/8

结直肠癌

Science子刊：VEGF-A驱动大肠癌肿瘤浸润T细胞耗竭

尽管免疫检查点阻断疗法已在癌症治疗中显示出临床疗效，但在多种癌症环境中，这一策略的利用很大程度上受到耐药性的阻碍。微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）是一类典型的抵抗PD-1阻断的癌种，而阐明MSS CRC中免疫检查点阻断的潜在耐药机制应是改善患者预后的重要目标。最新发表在Science Immunology的一项研究发现，受血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的驱动，MSS CRC中肿瘤浸润T淋巴细胞严重耗竭。其机制在于VEGF-A诱导T细胞转录因子TOX的表达，从而驱动T细胞耗竭特异性转录程序。该研究还发现PD-1和VEGF-A联合阻断均可重建MSS CRC中T细胞的抗肿瘤功能，这为抵抗阻断PD-1治疗的MSS CRC临床治疗提供有潜力的理论依据。

结直肠癌 VEGF-A 抗PD-1治疗免疫检查点抑制 TOX

结直肠癌

结直肠癌免疫治疗现状（综述）

尽管免疫治疗深刻改变多种晚期恶性肿瘤治疗现状，但对于结直肠癌患者，仅具有微卫星不稳定性高：DNA错配修复缺陷（MSI-H:dMMR）特点的患者能从中受益。目前有三种抗体药经FDA批准用于治疗具有MSI-H:dMMR特点的转移性结直肠癌（mCRC）患者。无数正在进行的随机对照试验旨在将免疫治疗用于mCRC患者的治疗。本综述总结了目前CRC免疫治疗的现状，希望未来更多的试验可以改变目前CRC免疫治疗的困境。

结直肠癌 MSI-H:dMMR CMS 免疫抑制性检查点标志物

非小细胞肺腺癌（NSCLC）

肺癌新纪元:派姆单抗一线治疗战胜化疗

研究人员表示，约30%的NSCLC显示出50%以上的PD-L1表达，这也是该试验的纳入标准。但该试验还排除了有脑转移和自身免疫病的患者以及服用类固醇的患者，所以本试验中的患者可能只占临床中全部患者的10%。研究表明，化疗中加入派姆单抗具有统计学显著和临床相关的获益，且不良反应可控。

非小细胞肺腺癌（NSCLC）派姆单抗（pembrolizumab）联合治疗 programmed death ligand 1 (PD-L1)

溶瘤病毒T-VEC

恶性黑色素瘤治疗新策略—免疫治疗+靶向治疗+溶瘤病毒

这篇来自麻省总医院的研究结果为恶性黑色素瘤治疗新策略提供了理论上的实验证据。恶性黑色素瘤治疗从免疫治疗、靶向治疗等新疗法中已获益良多，这一研究发现使将免疫治疗、靶向治疗和溶瘤病毒等新的有效疗法相结合进一步提高治疗效果成为可能。

溶瘤病毒T-VEC 恶性黑色素瘤曲美替尼（Trametinib）抗PD-1治疗联合治疗

联合治疗

巨噬细胞包载纳米颗粒用于肿瘤靶向免疫治疗

考虑到巨噬细胞的高负荷能力，这种策略甚至可以为肿瘤提供多种治疗手段进行联合治疗。此外，该策略并不局限于单一的肿瘤治疗。而且将纳米胶囊装入其他类型的细胞(如T细胞、神经干细胞和树突状细胞)中进行药物递送也是有可行性的。该研究为选择性给药提供了一种新的细胞平台。

联合治疗 DOX 巨噬细胞 Cancer cell-mediated drug delivery

派姆单抗（pembrolizumab）

NEJM文章：免疫治疗与化疗联合显著延长了转移性肺鳞癌患者的生存

PD-1抑制剂pembrolizumab和卡铂加紫杉醇分别是转移性肺鳞癌的标准一线治疗药物，KEYNOTE-407是由Merck Sharp & Dohme发起的世界多国参加的随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，目的是评价两种治疗联合是否能提高疗效，经过中位7.8个月的随访，结果表明联合治疗显著延长了初治的转移性肺鳞癌患者生存，且总生存获益与PD-1表达水平无关。

派姆单抗（pembrolizumab）转移性鳞状非小细胞肺癌联合治疗卡铂紫杉醇

晚期肾癌

JAMA Oncology综述：晚期肾癌一线免疫治疗

免疫治疗联合抗血管内皮生长是晚期肾癌一线治疗的重要补充，但免疫相关的副反应在临床上需引起高度重视和综合管理。

晚期肾癌肿瘤免疫治疗联合治疗一线治疗临床试验

癌旁白血球

黑色素瘤晚期患者联合治疗后并发症的预防

癌旁白血球激增（PH）是黑色素瘤患者的一种罕见并发症，通常与肿瘤的快速进展和有限的存活率有关。免疫学因素可能在PH的发展中发挥致病作用。因此，PH被认为是伊匹单抗和纳武单抗联合治疗中一种非常罕见的免疫相关不良事件。为了及早发现PH并发症，我们可以在联合治疗的前几个月监测G-CSF的血液水平。

癌旁白血球联合治疗黑色素瘤抗CTLA-4单抗程序性细胞死亡-1（PD-1）

DOCK-AND-LOCK平台

PD-1抗体+双特异性抗体：抗癌亲兄弟！

① DOCK-AND-LOCK（DNL）平台可以把不同活性分子进行位点特异性耦连，形成具有多重特异性且可保持生物活性的多价抗体；② 本研究用抗CD3 scFv和抗肿瘤抗原Fab二聚体进行耦连，得到（E1）-3s和（14）-3s两种构件，可以针对表达Trop-2或CEACAM-5的肿瘤；③ 该耦连物在次纳摩尔浓度时便可有效杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞，并可抑制3D培养球体的形成；④ 体内实验显示其可有效抑制MDA-MB-231移植瘤生长并延长荷瘤鼠生存，与PD-1抗体联合应用效果更好。

DOCK-AND-LOCK平台联合治疗 Fred K Tabung Fred K Tabung

肾细胞癌（RCC）

肾癌的靶向治疗：重磅综述

① 肾切除术是局部RCC的重要治疗手段，全身性治疗是术后复发或晚期患者的基础；② 目前治疗药物包括激酶和免疫检查点抑制剂，但需要考虑临床获益、毒性、组织框架内药物的价格，建立合理的评估体系；③ 目前的研究主要聚焦于联合和围手术期治疗；④ 在疾病的自然进程中如何选择患者进行最合适的治疗，现代测序和分子方法以鉴定生物标志物进行个体化治疗，细针活检之外，游离DNA，循环血肿瘤细胞，可动态监测肿瘤异质性，以期优化个体化治疗。

肾细胞癌（RCC）围手术期治疗联合治疗个体化治疗 Stavros Bashiardes

晚期肾癌

PD-1抗体联合CTLA-4抗体用于转移性肾癌：有效率40%，2年生存率近70%

① PD-1抗体Nivolumab（N）已经批准用于晚期肾癌的二线治疗，但总体有效率仍有提高空间；② 本研究探索PD-1抗体联合CTLA-4抗体ipilimumab（I），治疗晚期肾癌，一共分成三组：N3mg/Kg+I3mg/Kg（N3I3）、N3I1、N1I3；③ 6名入组N3I3组的患者由于毒副作用等因素，已经停止治疗；④ N3I1组、N1I3组的有效率均为40.4%，2年生存率分别为67.3%和69.6%，3-4级副作用的发生率分别为38.3%和61.7% ；⑤ 从以上数据看，N3mg/kg联合I1mg/kg，是合适的。

晚期肾癌 PD-1抗体 CTLA-4抗体联合治疗

联合治疗

PD-1抗体联合IDO抑制剂：2017年ASCO大放异彩

① 2017ASCO年会上展示了IDO抑制剂epacadostat和PD-1抑制剂Opdivo在黑色素瘤治疗中非常有希望的结果，OR为63%，CRR为5%；② UCSF的Daud教授表示IDO和PD-1抑制剂联合虽然只做到了临床2期，但其良好效果也可用于头颈癌和肾癌等其他肿瘤；③ LAG-3和PD-1抑制剂，4-1BB抗体等都可以用于做联合治疗，关键在如何根据病人情况进行选择；④ 免疫治疗存在的一个挑战，即不同类型肿瘤应答程度不一样，需鉴定更多有效生物标记物及肿瘤微环境的不同。

联合治疗 PD-1抑制剂 IDO抑制剂肿瘤微环境 George F Gao

肿瘤

CD27激动剂+PD-1抗体：有效率3/36

① 36例肿瘤患者（21例CRC，8例Ovarian，4例Melanoma和3例SCCHN）接受varlilumab （V）和nivolumab （N）联合治疗（一期临床实验）；② 肿瘤患者多数PD-L1阴性（24 / 27）；③ 治疗后，43.5%（10 / 23）PD-L1阳性，CD8 T细胞浸润增加，与肿瘤免疫一致，生物标志物增加，外周血循环Treg细胞显著减少；④ CRC患者病变直径减少94%，PFS大于19个月，11例肿瘤反应稳定；⑤ V和N组合的耐受性好，伴有强烈的生物信号，可针对多种肿瘤。

肿瘤肿瘤免疫治疗联合治疗 PD-1蛋白 CD27抗体

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

达沙替尼+曲美替尼治疗BRAF突变的晚期肺癌：有效率63.2%，生存期明显延长

① BRF113928研究初始评价Dabrafenib （D）单药治疗（78例）或D + Trametinib （T）联合治疗（57例）的疗效和安全性；② 初步分析显示ORR：D=33.3%、D+T=63.2%，D+T组的DOR为9个月；③ BRF113928研究数据更新：中期随访时间为16.2个月，代表10个月后续随访时间；④ D组中期OS为12.7个月（57例死亡），D+T组中期OS为18.2个月（33例死亡）；⑤ 更新数据表明，针对BRAFV600E突变的NSCLC患者，D+T联合治疗疗效持久并可延长患者生存。

晚期非小细胞肺癌（NSCLC） BRF113928研究联合治疗抗肿瘤 BRAFV600E突变

AZD1775（WEE1抑制剂）

AZD1775联合化疗用于晚期肺癌：疾病控制率90%

① 15例患者（14例ECOG评分1分）参与卡铂+紫杉醇+ AZD1775（WEE1抑制剂）治疗Ⅳ期sqNSCLC（二期临床试验）；② 常见AE：53%腹泻、40%恶心、33%呕吐，3-4级AE：13%中性粒细胞减少症、20%疲劳，无患者因药物毒性停止治疗；③ 10例可评价，3例PR，1例未证实PR，5例SD，1例PD，90% DCR；④ 初次扫描，发现SD患者肿瘤分别减少15%、22%、23%、26%和28%；⑤ AZD1775联合卡铂和紫杉醇耐受性良好，对治疗晚期sqNSCLC 有潜力。

AZD1775（WEE1抑制剂）鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC) 联合治疗抗肿瘤 Frank B Hu

子宫内膜癌

lurbinectedin治疗子宫内膜癌：安全有效

① Lurbinectedin （L）能阻断反式激活的转录、诱导DNA双链断裂并调节肿瘤微环境；② 回顾了3项试验：L联合多柔比星（L+DOX）（n=34），L联合紫杉醇（n=11），L单药（n=52），受试对象均为晚期子宫内膜癌（EC）患者；③ L+DOX：包括2个队列（A/B），完全缓解率（CR）14%/0，总体应答率（ORR）28%/44%，无进展生存期（PFS）7.8/7.7个月；L+TAX：CR0，ORR27%，PFS 1.9个月；L：CR3%，ORR12.5%，PFS 2.5个月；④ 主要不良事件为骨髓抑制，非血液学毒性反应多为1-2级。

子宫内膜癌 Lurbinectedin药物单药治疗联合治疗

黑色素瘤

放疗+CD47抗体+CTLA-4抗体：治疗黑色素瘤，有没有前景？

① 放疗和化疗是黑色素瘤术后主要的护理手段，但肿瘤转移仍会造成很高死亡率；② 虽然免疫检查点CTLA4抑制剂对黑色素瘤治疗有效，但联合用药会起到更好效果；③ 本文利用B16F10小鼠黑色素瘤模型，探究放疗结合CTLA-4和肿瘤微环境中高表达的CD47抑制剂的联合效果；④ 结果发现：放疗和CTLA4及CD47抑制剂联合应用可促进抗肿瘤效果，CD8+T细胞浸润增多而CD11b+Gr1+免疫抑制细胞浸润减少，而放疗会促进细胞坏死，从而更好激活适应性免疫杀伤肿瘤。

黑色素瘤 CTLA4抑制剂 CD47抑制剂术后辅助放疗联合治疗

Ibrutinib（依鲁替尼）

依鲁替尼联合美罗华治疗CLL：长期随访

① Ibrutinib被广泛用于治疗CLL患者，但在与其他药物联合治疗的使用中仍存争议；② 40例高危白血病患者，接受Ibrutinib与利妥昔单抗联合治疗；③ 中位治疗时间为41个月（2-51个月），中位治疗周期为42个月（2-49个月），总缓解率：95%，9例完全缓解；④ 21例终止治疗，21例17p缺失患者中位PFS（32.3个月）明显低于所有患者中位PFS（45个月），14例死亡，中位总生存期未达；⑤ 联合治疗使得CLL持久缓解，这可能得益于利妥昔单抗的使用。

Ibrutinib（依鲁替尼）利妥昔单抗（IR）联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）长期随访

结直肠癌

NKG2D CAR T治疗一期临床试验获阶段性成功

NKG2D CAR T细胞是基于NKG2D受体与CD3ζ胞内区融合的CAR T细胞，靶向包括结直肠癌在内的多种实体瘤表达的8种压力配体。目前CAR T细胞治疗主要依赖于来自患者自体的T细胞，其缺点在于起始材料的高突变性和来自制造时间的压力。因此，使用来自健康供体的细胞（同种异体的方法）可克服这些困难。然而同种异体的CAR T细胞治疗需要考虑同种异体的反应性，包括宿主与移植物反应（HvGR）和移植物抗宿主病（GvHD）。该一期临床研究旨在评估自体和异体NKG2D CAR T治疗在转移性结直肠癌中的安全性和临床活性。

结直肠癌 NKG2D CAR T 移植物抗宿主病宿主与移植物反应

纳米技术

神奇纳米技术——联合免疫治疗抗击肿瘤

纳米技术支持的癌症免疫治疗领域仍处于早期发展阶段，纳米技术将产生巨大的临床影响。这样的影响将会引起更广泛的癌症研究领域对免疫治疗中纳米医学的进一步发展的热情和兴趣。随着科学的成熟，以及我们对癌症免疫学和癌症生物学的进一步了解，希望纳米技术能够为免疫治疗提供许多新的方法。肿瘤免疫治疗的进展越来越依赖于生物医学工程方法。我们期望纳米技术在不久的将来成为癌症免疫治疗成功的关键驱动力。

纳米技术联合治疗药物递送 Yong-Hee Cho Eun Ji Ro