PD-1抗体

① 重症肌无力（MG）是一种累计神经肌肉接头处的自身免疫性疾病，以全身骨骼肌无力为核心特点；② 本研究旨在探索PD-1抗体、CTLA-4抗体诱导的MG的发生率、临床特点；③ 回顾性分析了9869位接受PD-1抗体治疗的患者，发现了12位（0.12%）MG患者，其中8位疾病严重；④ 和散发性MG相比，PD-1抗体诱导的MG病情更重、球部受累的更多、肌无力危险发生率更高；⑤ 虽经积极抢救，2位患者死于PD-1抗体诱导的MG。

重症肌无力 PD-1抗体 Max Teplitski Max Teplitski

小细胞肺癌

PD-1抗体用于PD-L1阳性的小细胞肺癌：有效率33%

① 小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度极高的肿瘤，目前缺乏有效的治疗方案，尤其是广泛期SCLC；② 本研究探索PD-1抗体pembrolizumab（K药）用于PD-L1阳性的广泛期SCLC的疗效和安全性；③ 一共入组了24位患者，中位随访了9.8个月，最常见的副作用是：疲劳、乏力和咳嗽，1名患者死于5级的肠炎和肠道缺血；④ 24名患者中，1人获得完全缓解，7人获得部分缓解，有效率为33%。

小细胞肺癌 PD-1抗体 PD-L1阳性 Thue W Schwartz Mari L Lund

非小细胞肺癌 (NSCLC)

PD-1抗体联合CIK治疗：可能发生致命性心脏病！！！

① PD-1抗体已经被批准用于晚期肺癌的一线、二线治疗，虽然有效率低，但疗效维持时间持久；② 然而，PD-1抗体等免疫治疗的副作用需要引起高度重视，免疫相关性炎症可能导致致命性的后果；③ 一例晚期肺腺癌患者，常见突变均为阴性，接受2疗程化疗及细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK）回输治疗，疾病稳定5年之久；④ 疾病再次进展后，患者接受了PD-1抗体治疗1次，由于副作用不耐受，更换为CIK治疗，结果6天后出现了急性心衰，抢救无效死亡。

非小细胞肺癌 (NSCLC) PD-1抗体 CIK细胞治疗心衰

DNA错配修复缺陷(dMMR)

nivolumab用于MSI-H的肠癌：有效率31.3%

① MSI-H或dMMR的肠癌，由于DNA错配修复机制缺陷，肿瘤积累了较多的基因突变，因此是免疫治疗可能高度敏感的肿瘤；② 本研究探索PD-1抗体nivolumab用于MSI-H的肠癌，是一个多中心的二期临床试验；③ 入组了74名患者，给予nivolumab3mg/kg，2周一次，平均随访了1年；④ 客观有效率31.1%，疾病控制率69%，中位疗效持续时间尚未达到；⑤ 最常见的3-4级副作用脂肪酶升高、淀粉酶升高。

DNA错配修复缺陷(dMMR) 结肠癌(CRC) PD-1抗体

PD-1抗体

PD-1抗体pembrolizumab联合CTLA-4抗体：高效、低毒、有前景

① 减低剂量的nivolumab联合标准剂量的ipilimumab已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤，但其安全性令人担忧；② 本研究探索标准剂量的pembrolizumab（P）联合减低剂量的ipilimumab （I），用于晚期恶性黑色素瘤，剂量安排是P2mg/kg+I 1mg/kg，3周1次，用4次，序贯P2mg/kg用满2年；③ 入组了153名患者，平均随访了17个月：有效率61%，1年无疾病进展生存率69%，1年总生存率89%；④ 27%病人出现了3-4级免疫相关副作用：最常见的是甲状腺功能异常。

PD-1抗体 CTLA-4抗体恶性黑色素瘤

9p24.1扩增

9p24.1扩增的纵隔灰区淋巴瘤：PD-1抗体，完全缓解率近100%

① 纵隔灰区淋巴瘤是一种介于结节硬化性霍奇金淋巴瘤和纵隔原发的弥漫大B淋巴瘤之间的一种淋巴瘤，含有高频的9p24.1扩增；② 多项基础研究提示PD-1在纵隔灰区淋巴瘤的发生发展过程中扮演了重要角色，因此提示PD-1抗体可能对该病有效；③ 本文报道了3例PD-1抗体用于复发难治的纵隔灰区淋巴瘤的成功病例，3例患者均获得完全缓解；④ 纵隔灰区淋巴瘤由于其特征性的遗传改变（9p24.1扩增），或许是一种对PD-1抗体特别敏感的肿瘤。

9p24.1扩增纵隔灰区淋巴瘤 PD-1抗体

晚期肾癌

PD-1抗体联合CTLA-4抗体用于转移性肾癌：有效率40%，2年生存率近70%

① PD-1抗体Nivolumab（N）已经批准用于晚期肾癌的二线治疗，但总体有效率仍有提高空间；② 本研究探索PD-1抗体联合CTLA-4抗体ipilimumab（I），治疗晚期肾癌，一共分成三组：N3mg/Kg+I3mg/Kg（N3I3）、N3I1、N1I3；③ 6名入组N3I3组的患者由于毒副作用等因素，已经停止治疗；④ N3I1组、N1I3组的有效率均为40.4%，2年生存率分别为67.3%和69.6%，3-4级副作用的发生率分别为38.3%和61.7% ；⑤ 从以上数据看，N3mg/kg联合I1mg/kg，是合适的。

晚期肾癌 PD-1抗体 CTLA-4抗体联合治疗

恶性黑色素瘤

PD-1抗体对比标准方案治疗恶性黑色素瘤：客观有效率27% VS 0%

① 这是一项对比PD-1抗体nivolumab（3mg/kg，2周一次）与研究者自选的方案（达卡巴嗪或卡铂+紫杉醇）治疗晚期恶性黑色素瘤的国际多中心、三期临床试验；② 272名患者以2：1分配，根据PD-L1水平、BRAF基因突变、CTLA-4抗体疗效等分层；③ PD-1组脑转移、基线LDH增高的病人更多，41%的对照组患者进展后交叉到实验组；④ PD-1组的有效率更高（27% vs 0%）、疗效维持时间更长（32个月 VS 13个月），但两组中位总生存期相似（16个月 VS 14个月）。

恶性黑色素瘤 PD-1抗体 Leyuan Li Xu Zhang Alain Stintzi

软组织肉瘤

PD-1抑制剂用于软组织肉瘤：疗效欠佳，可能和IDO激活有关

软组织肉瘤 PD-1抗体

恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤患者，疾病进展后继续使用PD-1抗体治疗：有效率28%

① PD-1抗体nivolumab是晚期恶性黑色素瘤的一线治疗方案，然而免疫治疗有其独特的作用机制、起效的规律；② 本研究将2项3期临床试验数据进行了汇总分析，重点研究那些根据RECIST标准评价疾病已经进展的患者继续使用PD-1抗体的相关情况；③ 526名入组的患者，306名已经出现疾病进展，疾病进展后85名患者继续用PD-1（TBP组），221名患者更换了方案（Non-TBP组）；④ TBP组继续使用PD-1抗体的客观有效率为28%，平均起效的时间为1.3个月。

恶性黑色素瘤 PD-1抗体疾病进展后治疗(TBP) Richard E Frye Richard E Frye

PD-1抗体

预测PD-1抑制剂疗效的新杀器：IFNγ相关基因表达水平

① PD-1抑制剂在众多肿瘤中，显示出了振奋人心的、持久的疗效；② 然而，至今尚缺乏能预测PD-1抑制剂疗效的靠谱的标志物；③ 本研究旨在通过转录组数据，筛选合适的基因，组成一个能预测PD-1抑制剂疗效的“套餐组”；④ 经过多组恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌等病理组织和病历资料，精选和优化出了一套IFNγ相关基因；⑤ 该基因组包含的基因与抗原呈递、趋化因子、细胞毒作用以及适应性免疫抵抗有关。

PD-1抗体干扰素γ 疗效预测

IDO抑制剂

PD-1抗体+IDO抑制剂用于实体瘤：安全性良好

① IDO是一种重要的免疫抑制性蛋白酶，Epacadostat是新研发的口服型IDO抑制剂；② Epacadostat 100mg bid+pembrolizumab 200mg每3周一次，实体瘤，二期临床试验；③ 入组244名晚期实体瘤患者，常见副作用：乏力（23%）、皮疹（16%）、腹泻和恶心（7%）、肝酶升高（6%）、瘙痒（6%）、发热（5%）；④ 该免疫治疗组合，安全性良好，疗效数据将在其他摘要中分癌种揭晓。

IDO抑制剂 PD-1抗体实体瘤

恶性黑色素瘤

PD-1抗体一线治疗晚期恶性黑色素瘤：中位生存时间30个月

① 834位初治的晚期恶性黑色素瘤1:1:1分配进3组：PD-1抗体pembrolizumab（K）10mg/kg 2周一次，K 10mg/kg 3周一次，CTLA-4抗体 3mg/kg 3周一次；② 平均随访33.9个月，33个月生存率PD-1抗体组是50%，CTLA-4抗体组39%；有效率是42% vs 16%；③ 68%的PD-1抗体有效病人疗效超过30个月，CTLA-4组是58%；④ 19%的病人已经结束PD-1抗体治疗，平均用药时间是2年；⑤ 停止用药的病人，平均随访了9个月，98%的病人依然存活，绝大多数疗效继续维持。

恶性黑色素瘤 PD-1抗体

卵巢癌

PD-1抗体+IDO抑制剂用于三阴性乳腺癌和卵巢癌：有效率10%

① 这是一个I/II期临床试验，探索口服的IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体pembrolizumab治疗三阴性乳腺癌、卵巢癌的疗效；② 入组39例三阴性乳腺癌患者，37例卵巢癌患者，绝大多数患者已经接受过超过3种不同方案治疗；③ 三阴性乳腺癌：有效率10%，疾病控制率36%；④ 卵巢癌：有效率8%，疾病控制率35%；⑤ 最常见的副作用：三阴性乳腺癌种为皮疹（18%），乏力（15%），恶心（15%），卵巢癌中为乏力（19%）；⑥ 3级以上严重副作用的发生率为13-19%。

卵巢癌三阴性乳腺癌 PD-1抗体 IDO抑制剂

间皮瘤

PD-1抗体用于恶性间皮瘤：有效率15%，PD-L1阳性者40%

① PD-1抗体在恶性间皮瘤（MM）治疗中有重要作用；② 回顾性研究46名接受治疗的患有不可切除的胸膜或腹膜MM的患者资料，定义PD-L1+为细胞膜表达率>5%，PD-L1hi为表达率>50%；③ 总体反应率（ORR）15%，15名患者达到病情稳定，24名患者疾病进展，中位总体生存期（OS）为8个月；④ 在14份样本中检测PD-L1：5人PD-L1+，ORR 40%；4人PD-L1hi, ORR 50%；PD-L1-者ORR 22%；PD-L1+和PD-L1hi者OS和无进展生存期均延长。⑤ PD-L1的表达与良性预后有关。

间皮瘤 PD-L1表达 PD-1抗体预后

肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷，能预测肿瘤免疫治疗的疗效？1638例大数据！

① 小规模研究提示肿瘤突变负荷（TMB）可以预测恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的患者对免疫检查点抑制剂的疗效；② 回顾性分析了1638例患者的基因突变情况，其中151例接受过免疫检查点抑制剂治疗；③ TMB>≥ 20突变/mb的病人，接受免疫治疗的有效率更高（58% VS 20%），中位无疾病生存时间更长（12.8个月 VS 3.3个月），中位总生存时间更长（未达到 VS 16.3个月）；④ 治疗有效组和治疗无效组TMB平均数：18.0 vs. 5.0突变/mb。

肿瘤突变负荷 PD-1抗体 PD-L1抗体恶性黑色素瘤肺癌

肝癌

PD-1抗体nivolumab用于晚期肝癌：安全、有效

① 262例晚期肝癌患者，接受nivolumab治疗，平均随访12.9月，98%的患者Child-Pugh评分为5-6分；② 80名未使用过多吉美的肝癌患者，有效率为23%，疾病控制率63%，其中44%的患者疗效依然维持，有40%的患者疗效维持时间超过半年；③ 182例已使用过多吉美的肝癌，有效率16-19%；④ 1年的生存率在未使用过多吉美的肝癌患者中为73%，在已使用过多吉美的肝癌中为58%-60%。

肝癌 PD-1抗体

软组织肉瘤

PD-1抗体用于骨与软组织肉瘤：未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤，较敏感

① 入组了86名软组织肉瘤、骨肉瘤患者，接受pembrolizumab治疗，80名可评价疗效；② 软组织肉瘤：有效率为18%，12周无疾病进展生存率55%；③ 未分化多形性肉瘤有效率40%，去分化脂肪肉瘤有效率20%，滑膜肉瘤有效率10%；④ 骨肿瘤：平均随访时间14.5个月，有效率为5%，12周无疾病进展生存率28%；⑤ 骨肉瘤：平均随访时间12.3个月，有效率1/22，去分化软骨肉瘤有效率1/5；⑥ PD-L1阳性率为4%，PD-L1阳性的病人，有效率更高。

软组织肉瘤骨肉瘤 PD-1抗体

肝癌

晚期肝癌的治疗或将迎来历史性的突破：PD-1抗体，值得期待

① 这是一项国际多中心的（包括我国台湾和香港地区，但未纳入大陆地区）1/2期临床试验，招募晚期肝癌患者，HBV或HCV感染也可以入组，索拉菲尼治疗失败的也可以入组；② 入组了262名患者（48名入组剂量探索组，214名入组剂量拓展组），剂量拓展组：3mg/kg，每2周一次；③ 未见剂量限制性毒性，25%患者出现了3-4级副作用，其中类天疱疮、肾功能不全、肝功能障碍最突出；④ 剂量探索组，客观有效率为15%；剂量拓展组，客观有效率为20%。

肝癌 PD-1抗体

PD-1抗体

PD-1抗体为何无效：肿瘤”太大“！

① 肿瘤中T细胞浸润和/或PD-L1的表达，可被用于预测PD-1抑制剂的临床效果，但基于血液的肿瘤标志物有待研究；② 在PD-1抗体pembrolizumab治疗前后，对IV期黑色素瘤患者外周血进行免疫分析，研究“耗竭型“CD8 T细胞（Tex细胞）中的药效动力学改变；③ 接受PD-1抗体后，大多数患者的外周血中，可观察到免疫学响应；④ 治疗失败不是由于无法诱导免疫再激活，而是T细胞再激活和肿瘤负荷的失衡；⑤ Tex细胞再激活与肿瘤负荷之比，能够预测治疗效果。

PD-1抗体 T细胞再激活黑色素瘤疗效 Paula Roca-Saavedra

淋巴瘤

无孔不入：PD-1抗体进脑入睾战胜淋巴瘤

① 原发中枢神经系统（PCNSL）和原发睾丸（PTL）的淋巴瘤，是两种罕见的结外大B细胞淋巴瘤，缺乏标准治疗，复发难治的病例预后极差；② PCNSL和PTL具有相似的遗传基础：9p24.1拷贝数变异和基因重排；③ 上述遗传变异，诱导PD-L1高表达，提示PD-1抗体对这类淋巴瘤或许有效；④ 4位PCNSL和1位PTL脑转移的复发难治的患者，接受了PD-1抗体治疗：客观有效率100%，截止作者发稿时，仍有3位患者疗效保持，疗效维持时间最长的患者已超过17个月。

淋巴瘤 PD-1抗体长期疗效 Markus F Neurath Markus F Neurath

尿路上皮癌

NEJM：pembrolizumab用于晚期尿路上皮癌二线治疗

① 含铂一线化疗失败的542例晚期尿路上皮癌，三期临床试验；② 实验组：pembrolizumab 200mg/3周，对照组：研究者选择的二线化疗；③ 总生存时间，pembrolizumab显著优于二线化疗（10.3月 VS 7.4月，HR=0.73，P=0.002）；无疾病进展生存时间，两组无统计学差异：该结论，对全体病人或PD-L1表达超10%的亚组均成立；④ 安全性上，pembrolizumab优于二线化疗：所有级别的不良反应（60.9% VS 90.2%），3级及以上不良反应（15.0% VS 49.4%）

尿路上皮癌 PD-1抗体二线治疗总生存时间不良反应

PD-1抗体

高福院士：不同的PD-1抗体结合PD-1蛋白，细节大不同

① 免疫检查点抑制剂，如PD-1抗体，是近年抗癌治疗的重大突破；② 目前已经上市的PD-1抗体有两个，nivolumab和pembrolizumab，pembrolizumab与PD-1结合的分子结构已被解析，nivolumab与PD-1结合的细节未知；③ 本文报道了首个nivolumab结合PD-1蛋白的高清分子结构，发现PD-1 IgV结构域之外的N端肽存在一个糖基化修饰的环，该环在PD-1/PDL1结合过程中意义不大，但却在nivolumab结合PD-1过程中发挥了重要的作用；④ 本文有重要的临床提示意义。

PD-1抗体蛋白结构