黑色素瘤

皮肤菌群通常不会诱发炎症或感染。然而，某些皮肤共生菌，包括表皮葡萄球菌，可以诱导高度特异的适应性免疫反应。Science最新发表了斯坦福大学Michael Fischbach团队的重磅研究成果，开发了一种对表皮葡萄球菌进行遗传改造的方法，使其工程菌能表达肿瘤抗原。给小鼠皮肤局部定植这种工程菌，可以诱导肿瘤抗原特异性的T细胞，进而有效抑制局部和远端肿瘤生长，并且能与免疫治疗结合使用，对已形成的侵袭性肿瘤都有明显治疗效果。这些技术方法和发现对于其他共生菌的工程化以及研究宿主-共生菌互作，都具有重要参考价值；更重要的是，这些发现说明，利用量身定制的共生菌疗法来诱导特定的宿主免疫防御，这一思路在肿瘤等疾病的治疗方面具有很大潜力。

工程菌抗肿瘤免疫菌群-免疫互作皮肤菌群表皮葡萄球菌

SCRuB

Nature子刊：高精度去污方法SCRuB助力微生物组数据分析

基于测序的微生物群落分析方法很容易受到污染，这可能会掩盖生物信号或产生假象。使用对照组进行计算去污染的方法是常规使用的，但不能最佳地利用不同样品的共享信息，也不能处理来自污染或生物材料泄漏到对照组的分类群。近日，哥伦比亚大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，开发出一种高精度去污方法SCRuB（https://github.com/Shenhav-and-Korem-labs/SCRuB），通过结合多个样品和对照的共享信息，可精确识别和清除污染，值得关注。

SCRuB 去污染工具研究论文基础研究疾病分类

地中海饮食

JAMA子刊：地中海饮食或能提高肿瘤免疫治疗效果

免疫检查点阻断（ICB）治疗提高了晚期黑色素瘤患者的生存期，但一些患者对ICB治疗没有反应和/或发生免疫相关不良事件。肠道菌群可能是饮食和免疫治疗反应的桥梁，或可部分解释ICB疗效的变异性。此前的研究较少关注饮食模式或饮食成分与黑色素瘤ICB治疗反应间的关系。荷兰格罗宁根大学研究人员近日在JAMA Oncology发表文章，前瞻性的收集了英国和荷兰两个队列中接受ICB治疗的晚期黑色素瘤患者的饮食和临床数据，发现坚持地中海饮食模式有助于提高患者对ICB治疗的应答率和治疗效果。

地中海饮食饮食模式黑色素瘤免疫检查点阻断疗法

黑色素瘤

维生素C和A降低ROS，加速恶性黑色素瘤转移

氧化应激是恶性黑色素瘤细胞迁移和转移的障碍。因此，用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）减少氧化应激，可刺激黑色素瘤细胞在体外迁移和体内转移。然而，目前还不知道其他抗氧化剂是否具有类似NAC的效应。Redox Biology近期发表的文章，发现多种的抗氧化剂都可加速黑色素瘤的迁移和转移，且转录因子BACH1参与其中。

黑色素瘤膳食抗氧化剂 ROS

岩藻糖基化

Nature子刊：L-岩藻糖或可增强肿瘤免疫治疗效果？

黑色素瘤是黑色素细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高，多发生于皮肤，也可发生在黏膜（包括内脏黏膜）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织。免疫疗法与其他干预的组合虽然部分改善了单一疗法反应受限的问题，但也伴随着严重的不良事件。近日，美国坦帕墨菲特癌症治疗及研究中心人员在Nature Cancer发表最新研究，结合动物实验和人类肿瘤活检组织，发现添加L-岩藻糖可诱导黑色素瘤细胞中MHC-II蛋白HLA-DRB1岩藻糖基化并在细胞表面富集，触发CD4+T细胞介导的itIC增加和抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断疗法反应。总之，该研究表明岩藻糖基化是抗肿瘤免疫的关键介质，L-岩藻糖能安全增加itIC和免疫疗法功效，值得进一步开发和利用。

岩藻糖基化肿瘤免疫研究论文基础研究免疫治疗

鱼类摄入

近50万人数据：吃鱼太多，黑色素瘤风险增加？

Cancer Causes and Control上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近50万名参与者进行约15年的随访后发现，鱼类总摄入量、金枪鱼摄入量及非油炸鱼摄入量与恶性黑色素瘤和原位黑色素瘤的风险呈正相关，而油炸鱼摄入量与恶性黑色素瘤的风险呈负相关。

鱼类摄入研究论文前瞻性队列研究黑色素瘤

菌群-免疫互作

菌群促进肠道NK及Th1细胞的骨归巢，以抑制黑色素瘤骨转移

黑色素瘤常发生骨转移。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究结果，在黑色素瘤小鼠模型中发现，肠道NK细胞及Th1细胞向黑色素瘤骨转移部位的归巢依赖于肠道菌群的存在，而抗生素处理可抑制肠道NK细胞及Th1细胞的骨归巢并促进肿瘤的骨内生长，提示使用抗生素可能对黑色素瘤患者产生不利的临床结果。

菌群-免疫互作研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）黑色素瘤

肿瘤免疫治疗

Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答

Nature Medicine上发表的一项最新研究，在94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中发现，治疗前（而非治疗后）的肠道菌群特征与临床应答相关。综合本研究中的队列及已发表研究中的4个队列进行荟萃分析，鉴定出以放线菌门及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集为特征的菌群与较好的临床应答相关，而与系统性及肠道炎症相关的革兰氏阴性菌的富集与较差的临床应答相关。另外，毛螺菌科及链球菌属的富集分别与较好及较差的预后相关，并与不同的免疫相关不良事件相关。尽管菌群特征与患者对PD-1单抗的应答的关联受到地理因素影响，基于多个队列的菌群数据训练的机器学习模型可预测不同队列的患者对PD-1单抗的应答。

肿瘤免疫治疗研究论文队列研究 PD-1单抗菌群-免疫互作

癌症免疫治疗

Science：高纤维饮食或有益免疫治疗，益生菌存疑

肠道菌群可以调节癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的应答。饮食习惯和补充剂（如益生菌）可以影响肠道菌群，但这些饮食因素对癌症免疫治疗的影响尚待深入研究。Science最新发表的一项由Jennifer A. Wargo团队与合作者团队开展的研究，结合临床观察和动物实验，探索了益生菌和膳食纤维摄入对ICB治疗抗癌效果的影响。该研究首先在临床队列中检验了之前报道的与ICB应答相关的肠道菌群特征，如瘤胃球菌科（有降解淀粉和发酵纤维的功能）的富集。然后，研究者通过分析黑色素瘤患者的饮食问卷，发现益生菌摄入似乎与较差的治疗结果相关，而充足的膳食纤维摄入则与更好的ICB治疗应答和无进展生存期（PFS）相关。之后，研究者在小鼠模型中对这些发现进行了检验，表明两种饮食因素对ICB疗效和抗肿瘤免疫有不同的影响，并证实肠道菌群介导了膳食纤维对ICB治疗的有益作用。虽然相关结论还需在更大的患者队列和临床试验中验证，而且益生菌以及活菌制剂对免疫治疗的影响很可能也因具体的菌株和配方而异，这些发现对癌症ICB治疗的临床实践和研究具有重要参考价值，特别是强调了高纤维饮食（多吃蔬菜、水果、豆类和全谷物）的重要性。

癌症免疫治疗膳食纤维益生菌肠道菌群抗肿瘤免疫

黑色素瘤

上海中医药大学：黄芪多糖重塑肠道菌群，控制黑色素瘤生长

黄芪多糖（APS）是黄芪的主要有效成分，可抑制肿瘤生长，但其潜在机制尚不清楚。上海中医药大学的程晓东团队在Cancer Science上发表文章，发现APS通过调控肠道菌群，增加谷氨酸和肌酸等代谢产物，从而削弱黑色素瘤荷瘤小鼠的MDSC的免疫抑制活性，控制肿瘤生长。

黑色素瘤黄芪多糖肠道菌群

黑色素瘤

肠道细菌及真菌谱与黑色素瘤进展的关联

肠道菌群组成与黑色素瘤的预后及进展。British Journal of Dermatology上发表的一项最新研究，对比分析了黑色素瘤患者与健康对照的肠道细菌及真菌谱差异，并发现特定细菌和/或真菌与黑色素瘤的侵袭性、消退及免疫原性相关。另外，早期黑色素瘤患者的肠道细菌组成及丰度显著不同于转移性黑色素瘤患者。该研究结果提示，肠道细菌及真菌可能通过直接或间接的免疫调控作用，影响早期黑色素瘤的组织学特征，以及进展期黑色素瘤的临床病程及其对免疫治疗的应答。

黑色素瘤研究论文基础研究队列研究肠道真菌

细菌外膜囊泡

国内团队：表达肿瘤抗原的细菌外膜囊泡或可用于肿瘤治疗

Nature Communications最近发表了来自国家纳米科学中心聂广军和赵潇团队领衔的研究成果，通过在细菌外膜囊泡（OMVs）表面表达与ClyA（OMVs表面最丰富的蛋白质之一）结合的蛋白，开发了一种灵活的显示肿瘤抗原的系统。由于OMVs在淋巴结内的可有效积累，并且抗原与OMVs能稳定融合，抗原可以有效地运送到淋巴结并呈递给DC。利用这种表达肿瘤抗原的OMVs，能够激活抗原特异性t淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，抑制小鼠肺部黑色素瘤的转移。本研究结果提示，这种能够同时显示多种肿瘤抗原的OMVs系统，对于靶向复杂和异质性肿瘤抗原的个性化肿瘤疫苗的开发具有潜在价值。

细菌外膜囊泡肿瘤治疗纳米医学黑色素瘤

癌症微生物组

Nature：肿瘤细菌多肽或为癌症免疫治疗提供新靶点

肿瘤内定植的微生物可以影响肿瘤微环境，比如引发炎症反应或局部免疫抑制，从而影响机体的抗肿瘤免疫以及癌症治疗的效果。Nature最新发表来自以色列魏茨曼科学研究所团队的一项最新研究，发现源自瘤内细菌的抗原多肽可以被肿瘤细胞呈递给免疫系统，并能引起免疫反应，提示这类细菌多肽可能是一类新的肿瘤抗原，或能成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点。

癌症微生物组瘤内菌群肿瘤抗原肿瘤免疫免疫治疗

免疫治疗

Science：粪菌移植可帮助黑色素瘤患者应答抗PD-1治疗

几周前，Science上线了来自以色列团队的初步临床试验结果，表明粪菌移植（FMT）可促进抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者的治疗应答（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1033603131）。今天Science最新发表了来自美国的一项类似的临床研究，表明源自应答者的单次FMT联合抗PD-1药物治疗，可使部分PD-1难治性黑色素瘤患者临床获益。进一步分析显示，联合治疗改变了应答受体的肠道菌群，以及外周和肿瘤内的免疫反应，可能是克服患者对于抗PD-1疗法的耐药性的关键。本期Science特别配发了对于这两项研究的评论文章（见“延伸阅读”），推荐感兴趣的读者搭配阅读。

免疫治疗粪菌移植黑色素瘤抗PD-1治疗肠道菌群

黑色素瘤

肠道菌群预测黑色素瘤患者免疫治疗反应

越来越多的证据表明，肠道微生物组可以决定患者的免疫检查点抑制（ICI）疗法结果。然而肠道微生物特征在不同患者群体中的适用程度还不清楚。最新发表在JCI insight的研究通过对4项已发表的鸟枪宏基因组研究进行荟萃分析，发现利用对ICI疗法有反应的患者中固有的粪便微生物特征，或可达到癌症诊断或治疗目的。

黑色素瘤荟萃分析医学研究基础研究宏基因组

黑色素瘤

果糖帮助黑色素瘤抵抗免疫治疗

黑色素瘤 Obesity T cells immunotherapy fructose

黑色素瘤

Nature子刊：膳食谷氨酰胺或能抑制黑色素瘤生长

肿瘤细胞可在体内适应营养缺乏，然而靶向营养不良微环境的策略尚未被探索。黑色素瘤细胞通常会经历低谷氨酰胺水平，从而促进细胞去分化。最新发表在《Nature Communications》的研究发现，补充谷氨酰胺可以作为一种潜在的饮食干预，阻止黑色素瘤的生长，并通过表观遗传重编程提高肿瘤对靶向治疗的敏感性。

黑色素瘤谷氨酰胺肿瘤代谢 BRAF 靶向治疗

黑色素瘤

黑色素瘤免疫检查点抑制剂乳糜泻十二指肠炎无麸质饮食

肿瘤免疫治疗

接受免疫检查点抑制剂治疗前应慎重使用抗生素

肠道菌群多样性与肿瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答相关。Journal of the National Cancer Institute上发表的一项回顾性研究，对500多名黑色素瘤患者的数据进行分析后发现，在接受免疫检查点抑制剂治疗前3个月内使用过抗生素，可能降低患者的总生存率，并增加患者的结肠炎风险。

肿瘤免疫治疗抗生素黑色素瘤肿瘤免疫治疗 Jie Ma

黑色素瘤

陈廷涛+辛洪波团队：减毒沙门氏菌治疗黑色素瘤

来自南昌大学的陈廷涛和辛洪波研究团队在Applied Microbiology and Biotechnology发表最新研究。VNP20009是沙门氏菌的一个减毒突变体，由于其在肿瘤缺氧区的特异性积累和增殖，将有可能被应用于肿瘤治疗。由于凋亡诱导因子（AIF）可以在caspases缺失的情况下直接诱导细胞核凋亡，从而避免正常细胞凋亡。因此该研究团队设计了一个真核表达的VNP20009-AbVec-Igκ-AIF （V-A-AIF）菌株，对其抗黑色素瘤作用进行了体内外评价，并研究其详细机理。该研究表明，V-A-AIF在肿瘤中的定植使其在体内外都能产生良好的抗肿瘤作用，该工程菌株可能为癌症治疗提供一种潜在的试剂。

黑色素瘤 VNP20009 AIF Cancer therapy salmonella

黑色素瘤

黑色素瘤患者：肠道菌群vs免疫治疗效果

越来越多的证据表明，黑色素瘤免疫治疗的效果受到肠道菌群的调节。非常少的研究关注这一现象在人体中的体现，也没有一项研究将宏转录组学纳入其中，但这对确定微生物群落中宏基因组功能的表达非常重要。最新发表在Genome Medicine杂志的文章研究了接受免疫治疗的黑色素瘤患者肠道菌群的特点。该研究纳入27名黑色素瘤患者，使用16S rRNA基因和猎枪宏基因组测序的方法对其治疗前粪便中的肠道菌群进行鉴定。并使用500×10倍交叉验证的弹性-净负扣分Cox回归分析了类群和宏基因组通路与无进展生存（PFS）的关系。该研究首次确定了与PFS相关的转录表达宏基因组通路，进一步证明肠道菌群影响免疫治疗效果。

黑色素瘤 Melanoma immunotherapy Microbiome metagenome

黑色素瘤

Science子刊：皮下脂肪——黑色素瘤转移的始作俑者

TGF-β超家族成员在组织稳态及发病过程中起到重要作用，黑色素瘤细胞在表皮层生长并在远端转移前入侵真皮层，黑色素瘤进程伴随对环境中TGF-β的敏感性增加。发表在《Science Signaling》上的最新研究报道，皮下脂肪细胞通过释放IL-6和TNF-α抑制黑色素瘤细胞内miR-211表达，使黑色素瘤细胞表面TGF-β受体数量增加，增强细胞对微环境中TGF-β配体的反应能力，从而诱导黑色素瘤远端转移。

黑色素瘤 Adipocytes TGF-β miR-211 Metastasis

抗肿瘤免疫

Nature子刊：Rnf5敲除小鼠的肠道菌群促进其抗肿瘤免疫

《Nature Communications》近期发表一项研究，发现敲除泛素连接酶RNF5的小鼠具有较强的抗肿瘤免疫，在一定程度上是由其特殊的肠道菌群所介导，并表明其菌群与免疫的变化可能是由未折叠蛋白反应的改变诱导的。这些发现对于靶向菌群以强化癌症免疫疗法，以及研究菌群-免疫互作，都有参考价值。

抗肿瘤免疫肠道菌群癌症免疫疗法黑色素瘤 Ramnik J Xavier

癌旁白血球

黑色素瘤晚期患者联合治疗后并发症的预防

癌旁白血球激增（PH）是黑色素瘤患者的一种罕见并发症，通常与肿瘤的快速进展和有限的存活率有关。免疫学因素可能在PH的发展中发挥致病作用。因此，PH被认为是伊匹单抗和纳武单抗联合治疗中一种非常罕见的免疫相关不良事件。为了及早发现PH并发症，我们可以在联合治疗的前几个月监测G-CSF的血液水平。

癌旁白血球联合治疗黑色素瘤抗CTLA-4单抗程序性细胞死亡-1（PD-1）

黑色素瘤

联合免疫治疗为黑色素瘤脑转移患者带来新希望

黑色素瘤是致死率最高的皮肤癌，晚期脑转移黑色素瘤患者的一年总生存率更是低于20％。本研究发现ICI有望成为部分适宜患者的临床一线治疗药物，为黑色素瘤脑转移患者带来新希望。

黑色素瘤肿瘤免疫治疗肿瘤转移 Nicolai A Lund-Blix Nicolai A Lund-Blix

硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶

Cell子刊：膳食补充剂硫酸软骨素可能致癌

硫酸软骨素是一种天然的粘多糖，被批准作为骨关节炎患者的膳食补充剂，但一项最新研究发现，硫酸软骨素可能选择性地促进BRAF V600E基因突变的黑色素瘤细胞生长，提示选择膳食补充剂时应谨慎。

硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶硫酸软骨素膳食补充剂黑色素瘤 BRAF基因突变

免疫检查点抑制剂

Nature Reviews：肠道菌群如何影响肿瘤免疫治疗的疗效

近期菌群与癌症免疫疗法的研究大火，这是Nature Reviews Microbiology[IF：26.819]发表的相关短评文章，对之前Science上连发的三篇文章进行了回顾介绍，没看过研究原文的，不妨配合本期日报中的另一篇文章（http://www.xunludkp.com/papers/read/1033686312）一起看看。

免疫检查点抑制剂粪菌移植黑色素瘤肿瘤免疫治疗

免疫抑制剂

Science：肠道菌给力，肿瘤免疫疗法实现PFS成倍增加！

免疫抑制剂抗肿瘤药物黑色素瘤 PD-1 Petra Weimers

CTLA-4单抗

通过对黑色素瘤病人肠道菌群的分析研究检查点阻断诱导结肠炎的风险

① 伊匹目单抗（ipilimumab）可以阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）信号，这种抗体与新发病的免疫介导性结肠炎相关；② 对接受CTLA-4单抗药物治疗转移性黑色素瘤的患者结肠炎发病前后的粪便菌群组成进行了分析；③ 拟杆菌门丰度增加与结肠炎抵抗相关；④ 缺乏多胺转运及B族维生素合成相关的通路与结肠炎发病风险增加有关；⑤ 识别上述生物标志物有助于降低癌症免疫治疗后炎症并发症的风险。

CTLA-4单抗结肠炎黑色素瘤 Martial Marbouty Romain Koszul

碳纳米点

碳纳米点在肿瘤免疫治疗中崭露头角

这项工作不仅首次报道了碳纳米点作为疫苗佐剂用于肿瘤抑制，而且为碳纳米点在癌症免疫治疗和其他潜在临床应用中的更多生物医学应用开辟了许多可能性。

碳纳米点卵白蛋白黑色素瘤免疫治疗 Till Strowig