免疫检查点抑制剂

实体瘤中，肠道微生物群对免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床反应有重大影响。ICIs治疗依赖细胞毒性T淋巴细胞（CTL）发挥作用，且肿瘤抗原（TA）特异性CTL反应增强可增加患者对ICIs的敏感性。TA-特异性CTL需要在癌症细胞的HLA I类分子上表达相关的TAs，而减少HLA I类表达是癌症细胞逃避免疫系统的常见机制。Cancer Cell近期发表的文章，发现细菌释放的代谢产物，特别是植物鞘氨醇，可以上调癌症细胞上HLA I的表达，使其在体外和体内对TA-特异性CTL裂解敏感，并与免疫疗法有协同作用。

癌症免疫治疗微生物群 MHCI 免疫检查点抑制剂菌群代谢产物

免疫检查点抑制剂

肠道和肿瘤菌群如何影响免疫检查点抑制剂疗效（综述）

在过去的十年中，癌症治疗经历了从传统疗法向免疫检查点抑制剂（ICI）转变的革命。这些免疫疗法能够激发宿主免疫系统对抗肿瘤，并取得了前所未有的持久缓解效果。然而，有80%的患者对这些治疗没有反应。一篇发表在Trends in Molecular Medicine上的综述文章探讨了细菌在重塑肿瘤免疫应答方面的出人意料的作用。利用共生菌群和肿瘤微生物组的研究有望发现哪些患者可以从免疫疗法中受益，并有助于扩大ICI治疗范围，提高治疗效果。

免疫检查点抑制剂肿瘤微环境（TME）免疫疗法肠道菌群

结直肠癌

JAMA子刊：新辅助免疫检查点抑制剂，可改善大肠癌治疗（综述）

约15%的结直肠癌以错配修复缺陷（dMMR）为特征，导致微卫星不稳定性、高肿瘤突变负担和突变来源的新抗原增加。dMMR与免疫检查点抑制剂（ICIs）反应性相关，且新辅助ICIs治疗已在转移性dMMR结直肠癌中表现出良好的应答率。近日，JAMA Oncology发表综述文章，详细介绍了新辅助ICIs用于治疗局部dMMR结直肠癌的相关前瞻性临床试验和回顾性研究结果，展示了其在临床应答率和减轻不良反应以及改善器官保留方面的良好效果，同时介绍了新辅助ICIs应用于局部dMMR治疗尚需回答的问题。

结直肠癌综述 DNA错配修复缺陷(dMMR) 局部结直肠癌新辅助免疫治疗

免疫检查点抑制剂

Nature Reviews：通过调节肠道菌群增强免疫检查点抑制剂疗效（综述）

免疫检查点抑制剂（ICI）通过改善肿瘤周围的免疫微环境来激活免疫细胞活性，从而达到抗肿瘤的效果。过去十年的研究已经确定肠道菌群是一个潜在的治疗目标，通过调节菌群可能克服对免疫检查点抑制剂的耐药性和/或降低治疗的副作用。然而，肠道菌群具体通过哪些机制调节抗肿瘤免疫仍然不清楚。在Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述文章探讨了饮食和肠道菌群在ICI治疗期间塑造免疫反应的作用，并强调了利用肠道菌群作为癌症患者临床管理的实际工具所面临的挑战。

免疫检查点抑制剂肠道菌群免疫疗法

结肠炎

Science子刊：粪菌移植或可用于治疗免疫检查点抑制剂相关结肠炎

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了许多类型恶性肿瘤患者的管理、预后和总体生存率。与此同时，ICIs也容易发生免疫相关不良事件，如免疫介导的结肠炎（IMC），成为有效的癌症治疗的一大障碍。肠道菌群参与个体对ICI治疗的反应且与随后的IMC之间存在关联，通过粪便微生物群移植（FMT）来控制或改善患者的肠道菌群，可能对IMC有潜在的益处。近日，得克萨斯大学安德森癌症中心研究人员在Science Translational Medicine发表文章，报告了对12例难治性IMC患者进行FMT挽救性治疗的临床结果，表明FMT可缓解IMC，验证了FMT是IMC的有效治疗策略，并揭示了可能在FMT应答中发挥关键作用的肠道微生物特征。

结肠炎研究论文粪菌移植（FMT）免疫检查点抑制剂免疫介导的结肠炎

抗肿瘤免疫

Cell：膳食色氨酸+罗伊氏乳杆菌，帮助小鼠抗肿瘤

共生菌可以影响宿主的抗肿瘤免疫，通过补充特定的益生菌或共生菌，能否帮助提高肿瘤治疗（尤其是免疫治疗）效果，是目前的一个研究热点。Cell最新发表的这项研究，在荷瘤小鼠模型中测试了多种常用益生菌对肿瘤生长的影响，发现口服的罗伊氏乳杆菌能迁移到黑色素瘤肿瘤中，其在肿瘤中释放的膳食色氨酸分解代谢产物吲哚-3-甲醛（I3A），可通过激活CD8+ T细胞的芳香烃受体（AhR）信号，增强抗肿瘤免疫反应并提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。该研究还通过分析患者样本和数据，探索了这些发现的临床相关性。尽管仍需更进一步研究验证，该研究为开发特定饮食和益生菌组合的肿瘤治疗策略提供了新线索，并提示微生物产生的AhR配体（如I3A）或有助于患者对ICI的应答。

抗肿瘤免疫肿瘤内菌群罗伊氏乳杆菌肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫治疗

口服微生态疗法+免疫检查点抑制剂，用于晚期实体瘤治疗

肠道菌群与肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答相关。微生态系统疗法4（MET4）是一种口服的30种细菌组合。Annals of Oncology上发表的一项早期临床试验，在39名接受ICI治疗的晚期实体瘤患者中发现，联用MET4的安全性及耐受性良好，且相比于未联用MET4的患者，客观应答率（ORR）及临床获益率非显著地增加，部分患者的MET4分类群增加（包括部分与ICI应答相关的分类群）。

肿瘤免疫治疗研究论文医学研究临床试验免疫检查点抑制剂

癌症

ICI治疗前使用抗生素与老年癌症患者总生存期恶化相关

Journal of Clinical Oncology发表一项人群水平的研究，结果显示，免疫检查点治疗（ICI）前接触抗生素，特别是氟喹诺酮类药物与老年癌症患者总体生存（OS）恶化相关。针对性干预肠道菌群以提高免疫原性可能有助于改善接受ICI治疗且有先前抗生素接触史的患者的预后。

癌症免疫检查点抑制剂抗生素

γδ T细胞

Nature：在HLA-I缺失的癌症中，γδ T细胞介导了肿瘤免疫治疗的疗效

DNA错配修复缺陷（MMR-d）癌症对免疫检查点抑制剂（ICB）有较好的应答。Nature上发表的一项最新研究结果，发现在β2-微球蛋白（B2M）失活突变的MMR-d癌症对ICB的应答更好。机制上，ICB治疗可促进B2M失活突变的MMR-d肿瘤中的γδ T细胞浸润，后者高表达PD-1、NKG2D、CD94等，并可杀伤HLA-I阴性的肿瘤细胞。

γδ T细胞研究论文肿瘤免疫治疗基础研究 HLA-I

转移性结直肠癌

根据不良反应预测免疫治疗对转移性大肠癌的有效性

免疫检查点抑制剂（ICI）在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出较好的临床效果，但仍有相当部分患者没有反应，因此需要合适的方法进行预后的预测。针对其他肿瘤类型的研究表明，发生免疫不良相关事件（irAEs）的患者可能从ICI治疗中获得更大的临床益处，但irAEs与mCRC预后的关系尚不明确。近日Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的研究文章中，研究人员发现irAEs据其发生的器官可分为“保护性”和“有害”的，由此建立了ICI毒性模型以评估dMMR/MSI-H mCRC患者对ICI的临床反应。

转移性结直肠癌研究论文免疫相关不良事件(irAEs) 免疫检查点抑制剂预后预测

免疫治疗

中山大学Nature子刊：局部炎症如何让大肠癌抵抗免疫治疗？

微卫星不稳定性尤其是高度微卫星不稳定性（MSI-H）与许多肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等）的发生和发展关系密切，与DNA错配修复缺陷（dMMR）高度相关，是肿瘤形成机制之一。免疫检查点抑制剂（ICIs）是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤效果。但目前，仍有一半的患者对ICIs产生耐药性，相关机制尚未明确。近日，中山大学丁培荣及团队在Nature Communications发表最新研究，发现局部炎症状况可能会损害MSI-H CRC患者的肿瘤反应，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的增加与抑制的肿瘤免疫状态相关，进而影响肿瘤的预后及对ICIs的反应。总之，该研究为未来免疫治疗耐药的MSI-H CRC患者提供了新的治疗靶点，值得关注。

免疫治疗肠癌研究论文医学研究单细胞RNA-seq

免疫检查点抑制剂

于君团队：调控肠道菌群，改善癌症免疫治疗（综述）

香港中文大学的于君教授团队在EBioMedicine发表综述文章，论述了肠道菌群显著影响先天免疫和适应性免疫的激活，其失调与肿瘤进展、肿瘤治疗效果密切相关，并介绍了多种策略（如粪菌移植FMT、益生菌/活菌制剂、益生元、饮食和生活方式干预等）调控肠道菌群改善免疫检查点抑制剂治疗效果的研究进展和临床试验。

免疫检查点抑制剂肠道菌群癌症免疫治疗

超声控制

Nature子刊：超声操控工程菌，用于癌症免疫治疗

实体瘤的免疫抑制微环境为利用工程细菌给药创造了一个有利的环境，然而，如果在肿瘤之外的健康组织中释放药物，则可能对机体产生副作用。Nature Communications发表的研究，为了解决这一困扰，建立了一个定向益生菌免疫治疗系统，该系统通过聚焦超声（FUS）作用，局部激活工程菌持续释放针对CTLA-4 和PD-L1的免疫检查点抑制剂，从而达到抑制小鼠肿瘤的作用。本研究结果或为细菌疗法中工程菌的时空定位提供一个关键工具。

超声控制癌症免疫治疗工程菌免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫治疗

益生菌胞外多糖或可强化肿瘤免疫治疗

Cancer Discovery上发表的一项最新研究，发现德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1产生的胞外多糖（EPS-R1）可通过诱导CCR6+ CD8+ T细胞，从而增强免疫检查点抑制剂在表达CCL20的小鼠肿瘤中的疗效。而在表达CCL20的癌症中，CCR6表达与患者更好的预后相关。

肿瘤免疫治疗乳杆菌属胞外多糖菌群-免疫互作免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫治疗

改善大肠癌肝转移免疫治疗，树突细胞或是突破口？

95%的结直肠癌肝转移患者为非错配修复缺陷（pMMR），对免疫检查点抑制剂（ICB）治疗不应答。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现pMMR结直肠癌肝转移小鼠同样对ICB不应答，其机制可能是肿瘤微环境中活化T细胞及树突细胞的缺失。利用Flt3配体增加树突细胞的肿瘤浸润，可增强ICB的疗效。

肿瘤免疫治疗错配修复缺陷结直肠癌肝转移研究论文基础研究

肿瘤免疫治疗

抗生素或有益于肝癌免疫治疗

肿瘤免疫治疗研究论文抗生素肝细胞癌队列研究

癌症免疫治疗

Science：特定肠球菌如何增强癌症免疫治疗？

肠道菌群可影响癌症患者接受PD-L1免疫治疗的效果，但相关机制还有待挖掘。Science最新发表的一项研究发现，一些肠球菌属的细菌能增强抗PD-L1免疫治疗对模型小鼠的疗效。机制上，这些肠球菌能分泌一种叫SagA的酶，这种酶能降解细菌的胞壁肽聚糖成分，从而释放出能激活模式识别受体NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治疗应答。研究者认为，细菌肽聚糖重构以及产生的有免疫活性的小分子或许是增强免疫治疗疗效的一类机制，或在癌症免疫治疗和预后预测等方面有广泛的临床应用前景。

癌症免疫治疗肠道菌群肽聚糖水解酶胞壁肽 Nod2

以菌群为中心的干预

以菌群为中心的干预：免疫肿瘤学的下一个突破？（综述）

肠道生态系统影响抗癌免疫反应基调和免疫治疗的临床效益，抗生素的使用会削弱免疫检查点抑制剂（ICI）的效力，而粪便微生物移植可恢复对ICI耐药的黑色素瘤反应性。最新发表在Cancer Discovery的综述回顾了在抗癌治疗期间，肠道菌群在肠道屏障、代谢和局部/系统性免疫反应中的作用。

以菌群为中心的干预综述基础研究医学研究肠道菌群

肿瘤免疫治疗

靶向肠道菌群，缓解癌症免疫疗法引起的结肠炎（观点）

Trends in Cancer上发表的一篇观点文章，讨论了肠道菌群对免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效及毒性的影响，以及通过靶向调控肠道菌群（尤其是增加产丁酸菌）治疗ICI诱导的结肠炎的潜在可能。

肿瘤免疫治疗其他免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂相关结肠炎

生酮饮食

生酮饮食或能增强癌症免疫治疗

生酮饮食研究论文肿瘤免疫治疗 PD-1单抗基础研究

溶瘤病毒

溶瘤病毒抑制结肠癌腹膜转移

结肠癌腹膜转移期间，多种机制造成腹膜免疫失效，传统抗癌疗法的疗效不佳。Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，报道了在结肠癌腹膜转移小鼠模型中，溶瘤牛痘病毒——mJX-594（JX）可有效恢复腹膜免疫，并促进免疫细胞浸润，从而抑制结肠癌细胞的腹膜转移。同时，JX可与PD-1单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）协作，发挥更强的抗肿瘤效应。

溶瘤病毒结肠癌腹膜转移研究论文基础研究

循环肿瘤DNA

中山大学附属肿瘤医院：ctDNA或可预测胃癌免疫治疗效果

中山大学附属肿瘤医院的张东生团队与徐瑞华团队在Molecular Cancer上发表的一项最新研究，在46名接受PD-1单抗治疗的胃癌患者中发现，循环肿瘤DNA（ctDNA）的数量、突变频率及特定基因的突变状态可能影响患者的无进展生存期（PFS）及应答率，另外，ctDNA中特定基因的突变可能影响免疫相关不良事件发生率。

循环肿瘤DNA 研究论文医学研究免疫检查点抑制剂肿瘤免疫治疗

菌群-免疫互作

上海交大：双歧杆菌或能缓解免疫治疗引起的结肠炎

免疫检查点抑制剂治疗可能引起腹泻和结肠等免疫相关副反应。先前的研究表明，双歧杆菌属可缓解CTLA-4单抗诱导的小鼠肠道炎症。来自上海交通大学的王锋团队与国外团队合作在PNAS上发表的一项最新研究，发现双歧杆菌可通过增加Treg的IL-10介导的免疫抑制功能，并促进Treg的线粒体代谢，以调控肠道菌群组成，从而缓解免疫检查点抑制剂诱发的小鼠结肠炎。

菌群-免疫互作 immune checkpoint blockade Bifidobacterium regulatory T cell microbiota

肿瘤免疫治疗

改善癌症免疫治疗，菌群调节从何入手？（综述）

肠道菌群与癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答密切相关。European Journal of Cancer上发表的一篇综述文章，详细讨论了如何通过直接方式（粪菌移植、抗生素、益生菌、合生制剂、特定菌群组合、噬菌体）及间接方式（饮食干预、膳食纤维、发酵食品等）调控癌症患者的肠道菌群，以提高患者对ICI治疗的应答，同时对于开始ICI治疗前的患者及医生给出了一些广泛的建议。

肿瘤免疫治疗 immunotherapy gut microbiome microbiota Nutrition

肿瘤免疫治疗

肠道菌群或影响免疫治疗对肾癌患者的疗效

临床前动物模型与一些早期临床数据显示，肠道菌群可能影响包括肾细胞癌在内的实体瘤患者对免疫治疗的应答。European Urology上发表的一项最新研究，对31名接受纳武单抗（PD-1单抗）或纳武单抗+伊匹单抗（CTLA-4单抗）治疗的转移性肾细胞癌患者进行分析，发现粪便菌群的多样性、特定细菌物种的丰度与患者对治疗的应答相关。另外，应答患者在治疗过程中，可观察到Akk菌的相对丰度逐渐增加。

肿瘤免疫治疗 PD-1单抗免疫检查点抑制剂肾细胞癌研究论文

胃肠道癌

国内团队：免疫肿瘤评分预测胃肠道癌免疫治疗预后

免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了胃肠道癌症（GI）的治疗景观，但在GI中，与ICIs疗效相关的生物标志物仍然缺乏。来自北京大学肿瘤医院的沈琳和来自首都医科大学北京地坛医院的Henghui Zhang研究团队合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表最新研究，采用线性支持向量机器学习策略构建预测模型，通过检测患者免疫肿瘤（IO）相关基因表达水平对患者进行IO评分。该研究结果显示，IO评分具有GI患者免疫治疗生物标志物的潜力。

胃肠道癌免疫检查点抑制剂医学研究研究论文免疫肿瘤评分

癌症

是敌是友？于君等详述肠道菌群在癌症治疗中的作用（综述）

越来越多的证据显示，调节肠道菌群具有提高抗癌药物疗效的潜力。来自香港中文大学的于君研究团队在Gut发表最新综述文章，讨论了有关肠道微生物群在癌症治疗中的作用，并介绍了可用于靶向特定致癌细菌的方法和技术。

癌症肠道菌群化疗药物免疫检查点抑制剂益生菌

肿瘤免疫治疗

特定益生菌或能提升肺癌患者对免疫治疗的应答

肠道菌群失调可能影响免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效，丁酸梭菌MIYAIRI 588可被用于改善抗生素诱导的肠道菌群失调相关症状。Cancer Immunology Research上发表的一项回顾性研究结果，在118名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。亚组分析显示，丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗对于接受过抗生素治疗的患者的ICB疗效的改善作用更为明显。

肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂益生菌研究论文医学研究

黑色素瘤

黑色素瘤免疫检查点抑制剂乳糜泻十二指肠炎无麸质饮食

肿瘤免疫治疗

肠道菌群组成影响肾细胞癌患者对肿瘤免疫治疗的应答

多项研究报道了肠道菌群组成影响癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答，但尚无在肾细胞癌中的相关研究。European Urology上发表的一项最新研究，在接受纳武单抗治疗的69名肾细胞癌患者中发现，近期抗生素使用可改变肠道菌群组成，并降低患者的客观应答率。将应答患者的菌群或有益于ICI治疗的菌种（在应答患者中富集）移植给荷瘤小鼠可增强后者对ICI治疗的应答。另外，在使用纳武单抗之前使用酪氨酸激酶抑制剂，也可能引发不利于ICI治疗的菌群变化。

肿瘤免疫治疗 Kidney cancer Renal cell carcinoma microbiota Nivolumab Antibiotics