错配修复缺陷

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错配修复缺陷

文章数：8篇

Lancet子刊：与高肿瘤突变负担的突变，都会增强抗肿瘤免疫反应吗？

胃肠道肿瘤是除结直肠癌外，第二个最常见原发性肿瘤，而且也是最常转移到皮肤上的内脏肿瘤。与错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）状态无关的高肿瘤突变负担（TMB-H）的基因组特征尚未得到充分研究。近日，美国南加州大学研究人员在Lancet Oncology发表最新研究，比较了48606例经测序鉴定的胃肠道肿瘤在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-L肿瘤中的分子改变，发现并非所有与TMB-H相关的突变都能增强抗肿瘤免疫反应（如SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1基因突变可能会损害TMB-H的抗肿瘤免疫反应）。未来研究应该识别更多的复合生物标志物（mTMB特征），以定制更合理的免疫检查点抑制剂治疗策略。

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结直肠癌治疗

NEJM：CR率100%！PD-1单抗治疗错配修复缺陷的局部进展期直肠癌

New England Journal of Medicine上发表的一项2期临床试验结果，在12名错配修复缺陷的局部进展期直肠癌患者中，PD-1单抗（dostarlimab）治疗6个月后，所有患者均为完全应答，且无需后续的放化疗或手术，并在至少6个月的随访期间无进展或复发，安全性良好。

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替莫唑胺增加大肠癌突变负荷，提高免疫治疗应答

大多数转移性结直肠癌患者的错配修复（MMR）正常，对免疫治疗不应答，而错配修复缺陷的患者对免疫检查点阻断治疗的应答较好。前期的研究显示，结直肠癌模型中，使用替莫唑胺（TMZ）会导致MMR缺乏、肿瘤突变负担增加以及对免疫治疗敏感。Cancer Discovery上报道了ARETHUSA的临床试验结果，发现TMZ治疗能够导致MMR基因失活，增加其对免疫治疗的敏感性。

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肿瘤免疫治疗

改善大肠癌肝转移免疫治疗，树突细胞或是突破口？

95%的结直肠癌肝转移患者为非错配修复缺陷（pMMR），对免疫检查点抑制剂（ICB）治疗不应答。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现pMMR结直肠癌肝转移小鼠同样对ICB不应答，其机制可能是肿瘤微环境中活化T细胞及树突细胞的缺失。利用Flt3配体增加树突细胞的肿瘤浸润，可增强ICB的疗效。

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结直肠癌治疗

Lancet子刊：中山六院团队报道大肠癌免疫治疗临床研究新进展

中山大学附属第六医院的邓艳红团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项2期临床试验结果，在34名错配修复缺陷/微卫星高度不稳定的局部进展期结直肠癌患者中，特瑞普利单抗单药或联用塞来昔布的新辅助治疗可很好地诱导病理学的完全应答（pathological complete response），且安全性良好。同时，所有患者都完成了R0切除，且在约15个月的中位随访期间，均存活且未复发。

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肿瘤免疫治疗

中山大学：靶向DKK1或可增强PD-1单抗在结直肠癌中的疗效

Dickkopf 1（DKK1）与肿瘤进展相关。来自中山大学的丁培荣团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，在错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者中发现，肿瘤组织中的DKK1表达增加与复发及CD8+ T细胞的浸润减少相关，而血清DKK1表达增加与较差的PD-1单抗治疗效果相关。该研究结果提示，靶向DKK1或可恢复结直肠癌患者对PD-1单抗的应答。

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国内团队：DNA损伤应答参与结直肠癌脑转移

结直肠癌脑转移较为罕见，但杀伤力强，目前对于脑转移的基因组景观研究较为缺乏。南京医科大学第一附属医院顾艳宏、束永前与南京医科大学沈洪兵与团队在Nature Communications发文，记录了结直肠癌脑转移进展的基因组标签，鉴定了脑转移治疗临床可控靶点及潜在驱动基因，揭示了DNA损伤应答缺陷与结直肠癌脑转移之间的潜在联系，为脑转移基因突变景观及治疗提供更多思考和理解。

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光滑念珠菌

【耐药专题】Nature子刊：光滑念珠菌的突变体基因型促进多重耐药的产生

① 病原菌光滑念珠菌已成为主要的健康威胁，但其促进多重耐药性的细胞机制未知；② 在光滑念珠菌中由错配修复缺陷导致的突变表型十分常见；③ 携带MSH2基因突变的菌株在体外和小鼠实验中，均表现出较高的对抗真菌治疗的耐药性，突变菌株可从55%的患者体内恢复；④ 这种遗传机制促进了对多种抗真菌药物的耐药性的获得，至少部分解释了与光滑念珠菌相关的多重耐药率的提高；⑤ 识别感染菌株的MSH2缺失会影响患者对抗真菌药物治疗的管理。

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