Nod2

幼年期营养不良会导致骨骼发育迟缓，肠道菌群在塑造宿主生长动态方面也发挥重要作用。来自法国的研究团队在Science最新发表一项最新研究，表明植物乳杆菌WJL（LpWJL）菌株能够减轻营养不良对小鼠生长发育的不良影响，肠上皮中的先天免疫受体NOD2在其中有关键作用。该研究显示，LpWJL、其灭活菌及其细胞壁可通过作用于肠道NOD2，缓冲营养不良对小肠隐窝细胞增殖的有害影响，从而可能通过增强营养吸收来提高生长激素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）/胰岛素轴的活性，改善长期营养不良引起的小鼠发育迟缓。这些发现提示，在改善营养的基础上，补充特定益生菌（如LpWJL）或后生元（如LpWJL细胞壁），或可用于缓解发育不良。

生长发育肠道菌群后生元益生菌灭活益生菌

克罗恩病

周宏伟+何肖龙Cell子刊：肠道菌群产生的一种酶或能缓解克罗恩病

肽聚糖是细菌细胞壁的主要结构成分，其特定碎片能通过激活模式识别受体NOD2，对宿主的多种生理过程产生影响。NOD2在克罗恩病（CD）病理机制中有重要作用，其功能缺失突变是CD最大的风险因素。然而，另一方面，源自菌群的NOD2配体（肽聚糖碎片）的变化是否在CD发病中发挥作用，目前尚不清楚。南方医科大学珠江医院周宏伟和何肖龙团队在Cell Host and Microbe发表一项最新研究，对这一问题进行了深入探索。他们发现，肠道菌群表达的一种肽聚糖水解酶——DL-endopeptidase（DL-内肽酶），能够促进肠道中的NOD2配体生成，从而活化宿主NOD2信号。这种细菌酶的耗竭在CD病理中有关键作用，旨在补充DL-内肽酶的干预方法，或是治疗CD的新思路。

克罗恩病细菌酶 Nod2 DL-内肽酶肠道菌群

肠-脑轴

Science：肠菌分子进入大脑，调控食欲和体温

肠道菌群能影响大脑功能和机体代谢，其背后的机制和关键的菌群分子还有很多未知。Science最新发表的一项研究，在菌群如何调控脑神经进而调控代谢的问题上取得了新的突破。该研究发现，源自肠道菌群的胞壁肽（细菌细胞壁碎片）能跨越肠屏障通过血液循环进入大脑。胞壁肽作用于下丘脑特定神经元中的模式识别受体Nod2，直接影响这些神经元的活动，从而调控小鼠的食欲、体温和体重，这种作用有年龄和性别差异。大脑或许通过这种肠-脑交流机制，来感知餐后的肠道菌群变化（血液中的胞壁肽增多），进而调控进食和代谢。这些发现或能为治疗肥胖等代谢疾病提供新思路。有兴趣的读者可以搭配阅读同期发表的解读文章（见延伸阅读），可有更多收获。

肠-脑轴进食调控肠道菌群胞壁肽 Nod2

癌症免疫治疗

Science：特定肠球菌如何增强癌症免疫治疗？

肠道菌群可影响癌症患者接受PD-L1免疫治疗的效果，但相关机制还有待挖掘。Science最新发表的一项研究发现，一些肠球菌属的细菌能增强抗PD-L1免疫治疗对模型小鼠的疗效。机制上，这些肠球菌能分泌一种叫SagA的酶，这种酶能降解细菌的胞壁肽聚糖成分，从而释放出能激活模式识别受体NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治疗应答。研究者认为，细菌肽聚糖重构以及产生的有免疫活性的小分子或许是增强免疫治疗疗效的一类机制，或在癌症免疫治疗和预后预测等方面有广泛的临床应用前景。

癌症免疫治疗肠道菌群肽聚糖水解酶胞壁肽 Nod2

克罗恩病

Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病

活化的髓系细胞与基质细胞的互作在克罗恩病的发病机制中十分关键，单核细胞浸润的增加与患者对抗TNF治疗的不应答相关。NOD2的功能缺失突变是克罗恩病的风险基因位点，可增加肠道狭窄的风险。来自Nature上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者、健康人及斑马鱼模型中，NOD2的功能缺失突变可导致活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞的稳态失调，表现为由WT1及STAT3等上游转录因子上调引起的异常活化相关转录组的表达增加，而NOD2缺陷导致的gp130家族基因（IL-11、IL-6、OSM等）的表达上调可能使克罗恩病患者对抗TNF治疗不应答。在斑马鱼模型中，gp130抑制剂bazedoxifene可显著缓解DSS诱导的肠道炎症，且抗炎作用在NOD2缺失个体中更为明显。该研究结果揭示了NOD2功能缺失突变驱动克罗恩病纤维化的新机制，并提示gp130抑制剂或可用于对抗TNF治疗不应答的克罗恩病患者的治疗。

克罗恩病研究论文 gp130 Nod2 单核细胞

菌群-免疫互作

NOD2缺失促进克罗恩病发生发展的机制

肠道M细胞是分泌型IgA（SIgA）-病原体复合物进入肠道相关淋巴组织的主要通道，对SIgA/共生菌群复合物的摄取对于粘膜适应性免疫的激活十分重要。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者及克罗恩病小鼠模型中，NOD2的突变或缺失可促进SIgA的逆向转运，从而增加通过M细胞进入肠道相关淋巴组织的SIgA-病原体复合物，导致结肠炎的恶化。机制上，NOD2可下调M细胞中参与逆向转运的受体（Dectin-1及Siglec-5）的表达。

菌群-免疫互作克罗恩病研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）

肝癌

复旦大学团队：NOD2或是肠肝轴病症感应器

复旦大学张思、陈舌与附属中山医院薛如意团队研究成果。研究发现，肝脏肝脏模式识别受体NOD2可以1）通过RIP2依赖性的方式促进肝炎发生，2）通过不依赖RIP2的方式诱导核自噬，两种方式促进HCC发生。该研究表明，NOD2作为模式识别受体，可以感知到达肝脏的肠道菌群或代谢物，从而能够作为肠肝轴相关病症的表征或潜在靶点。

肝癌 Nod2 核纤层蛋白A/C 核自噬 RIP2

菌群-免疫互作

屎肠球菌如何抑制致病菌感染

菌群-免疫互作菌群-免疫互作屎肠球菌肽聚糖水解酶 Nod2

克罗恩病

IBD：NOD2基因突变对粪便菌群无显著影响

NOD2是一种细胞内模式识别受体，其基因变异与克罗恩病有关。近期Inflammatory Bowel Diseases[IF：4.525]发表的研究分析了人体中NOD2基因型与粪便菌群的关系，未发现二者有显著关联，推测NOD2变异可能仅在黏膜水平影响疾病。推荐专业人士关注。

克罗恩病 NOD2基因突变 NOD2基因 Nod2 microbiota

感染

NC：菌群通过GM-CSF信号通路防止呼吸道感染

这是一项关注粒细胞-巨噬细胞集落刺激（GM-CSF）信号通路的基础研究，发现不仅是上呼吸道细菌，还包括肠道细菌，都会通过GM-CSF刺激特定的免疫功能，帮助抵御肺部感染。这有很大的基础研究意义，又似乎是“肺与大肠相表里”的一个证据。值得关注，特别推荐！

感染免疫 GM-CSF IL-17A Nod2

菌群全基因组范围相关性研究

Nature Reviews：人的基因突变如何影响肠道菌群和疾病？（综述）

这是Nature Reviews Genetics[IF：40.282]发出的关于人体自身遗传变异如何影响肠道菌群的结构并进而在疾病中发挥作用的重量级综述，特别推荐专业人士精读。

菌群全基因组范围相关性研究遗传变异 Nod2

霍乱毒素

Nod2介导的菌群识别对霍乱毒素的粘膜佐剂活性十分关键

① 霍乱毒素CT可作为诱导粘膜免疫反应的佐剂，但分子机制仍不清楚；② CT进行粘膜免疫后，抗生素使用或无菌小鼠均导致抗原特异性IgG减少、细胞因子产生减少、Tfh细胞反应受损、浆细胞数量减少；③ 机制上，Nod2识别共生细菌，而CT通过细胞内cAMP增强树突细胞中Nod2介导的细胞因子的产生；④ 用Nod2激动剂或高Nod2刺激活性的葡萄球菌定植都可以促进CT的佐剂活性，而低Nod2刺激活性的细菌则不能。⑤ 共生菌和Nod2协同促进CT的粘膜佐剂活性。

Nod2 霍乱毒素 Chenhong Zhang Liping Zhao

共生细菌

刘志华+魏泓团队自然子刊：细菌怎样促进彼此共生？

去年中国学者发表的高水平论文展示。

共生细菌 Nod2 LRRK2 溶菌酶 Albertha J M Walhout