肿瘤微环境

① 本研究表明固有免疫细胞基因序列可识别Claudin低表达乳腺癌亚型和其他亚型乳腺癌的小鼠模型；② 尽管Claudin低表达乳腺癌免疫细胞浸润，但用免疫检查点抑制抗体拮抗CTLA-4和PD-1治疗无法抑制肿瘤生长；③ 肿瘤微环境中Treg细胞高表达PD-1，并可被肿瘤生成的趋化因子CXCL12招募；④ 并且Tregs细胞可抑制效应性T细胞的抗肿瘤反应；⑤ 因此阻断Treg细胞的浸润成为解决免疫检查点阻断抗体响应不足的可能机制。

乳腺癌紧密连接蛋白（Claudin）低表达 Treg细胞肿瘤微环境免疫检查点阻断抗体

程序性细胞死亡-1（PD-1）

PD-1/PD-L1抗体疗效：深受肿瘤微环境影响

① 肺原位或皮下接种小鼠肺癌细胞（CMT167和LLC）；② 抗PD-1/PD-L1治疗对CMT167原位肿瘤的抑制率达95%，对皮下移植瘤的抑制率30%，LLC的原位肿瘤的抑制率为35%；③ 皮下CMT167肿瘤Foxp3+CD4+ T细胞更高，PD-1+CD4+T细胞更少，CMT167原位肿瘤的微环境中携带PD-L1（高）细胞的丰度增加；④ 在CMT167 细胞内沉默PD-L1，致原位肿瘤缩小且抗PD-L1治疗仍敏感，将CMT167细胞植入PD-L1-小鼠阻断原位肿瘤生长，提示PD-L1在肿瘤细胞及微环境中均起作用。

程序性细胞死亡-1（PD-1）非小细胞肺癌免疫治疗肿瘤微环境免疫检查点抑制剂

乳腺癌

肿瘤与间质细胞沟通的桥梁：外泌体RNA

① 内源性RNAs作为模式识别受体（PRRs）的损伤相关分子模式（DAMPs），介导间质成纤维细胞与肿瘤细胞互作；② 通常情况下被RNA结合蛋白SRP9/14屏蔽的内源性RNA，乳腺癌细胞驱动间质NOTCH-MYC，导致POL3驱动的RN7SL1增加；③ RNA结合蛋白屏蔽胞浆RNA以防止RIG-I识别，肿瘤成纤维细胞内的NOTCH-MYC信号有效地利用外泌体中未屏蔽的RN7SL1 RNA；④ 外泌体中未屏蔽的RN7SL1作为DAMP激活乳腺癌RIG-I；未屏蔽的RNA伴随间质活化促进炎症和肿瘤进展。

乳腺癌外泌体 RNA结合蛋白模式识别受体肿瘤微环境

联合治疗

PD-1抗体联合IDO抑制剂：2017年ASCO大放异彩

① 2017ASCO年会上展示了IDO抑制剂epacadostat和PD-1抑制剂Opdivo在黑色素瘤治疗中非常有希望的结果，OR为63%，CRR为5%；② UCSF的Daud教授表示IDO和PD-1抑制剂联合虽然只做到了临床2期，但其良好效果也可用于头颈癌和肾癌等其他肿瘤；③ LAG-3和PD-1抑制剂，4-1BB抗体等都可以用于做联合治疗，关键在如何根据病人情况进行选择；④ 免疫治疗存在的一个挑战，即不同类型肿瘤应答程度不一样，需鉴定更多有效生物标记物及肿瘤微环境的不同。

联合治疗 PD-1抑制剂 IDO抑制剂肿瘤微环境 George F Gao

嵌合型抗原受体(CARs)

基因改造T细胞，细胞回输抗癌

① 通常基因工程T细胞是有效的新药，为肿瘤患者提供根治的希望；② 嵌合型抗原受体（CARs）是一类合成受体，可改编淋巴细胞的特异性和功能。靶向CD19的CARs可有效治疗B细胞淋巴瘤；③ 基因工程T细胞可应用于多种肿瘤，可鉴别适宜的靶点抗原，克服肿瘤微环境的免疫抑制，减少毒性，预防抗原逃逸；④ 最佳T细胞的选择、遗传学基因工程和细胞操作的进展，拓宽了T细胞基础上的治疗，促进在感染性和自身免疫性疾病中的应用。

嵌合型抗原受体(CARs) 基因工程肿瘤微环境免疫抑制抗原逃逸

可溶性IL6受体（sIL6R)

肿瘤免疫新靶点：IL-6/IL-6R

① IL-6会促进肿瘤细胞存活，且高水平IL-6与肿瘤患者预后不良相关；② 经典IL-6信号是由膜受体IL-6R及gp130进行传导，而IL-6也可以与可溶性IL-6R（sIL-6R）形成复合物结合到膜表面gp130传递信号；③ 本文发现荷瘤小鼠中sIL-6R主要来源于CD11b+细胞，而IL-6信号会通过上调转录因子c-Maf来抑制Th1细胞分化及CD8+T细胞杀伤肿瘤；④ 在髓系细胞中特异性敲除sIL-6R则会抑制肿瘤发展，提示IL6-IL6R（sIL6R）可作为新的治疗靶点。

可溶性IL6受体（sIL6R) 肿瘤微环境 IL6信号通路

菌群

前列腺癌肿瘤微环境的菌群

① 本文通过超深焦磷酸测序法测定16名无糖尿病和肥胖的前列腺癌患者的前列腺癌癌组织（T）、癌旁组织（PT）、非癌组织（NT）的菌群情况；② 不同分类水平，T和PT的菌群相似，和NT比较存在显著差异；③ 在门分类水平上，前列腺组织主要菌群依次为放线菌门、厚壁菌门和变形菌门；④ 在属分类水平上，三种组织的丙酸杆菌属数量最多，T或PT葡萄球菌属较NT多；⑤ 未来应研究特定菌群对前列腺癌的作用以及利用其作为诊断的新生物标记物。

菌群痤疮丙酸杆菌前列腺癌葡萄球菌属链球菌属

regulatory T cells

优化的CD25单抗：PD-1抑制剂抗癌的好助手

① 调节性T细胞（Treg）高表达CD25，CD25局限于肿瘤浸润Treg；② 抗CD25抗体清除外周Treg，上调肿瘤部位的抑制性Fcγ受体（FcγR） IIb，从而防止肿瘤内Treg的清除，可能是既往方案疗效欠佳的原因；③ 利用与活化FcγRs结合力强的抗CD25抗体，可清除肿瘤浸润Treg，提高效应T细胞与Treg之比，改善对已形成肿瘤的控制；④ 联合PD-1抗体可促进肿瘤完全消除，提示CD25可作为治疗靶点，可望联合用于肿瘤免疫治疗。

regulatory T cells 调节性T细胞 (Treg) 抗CD25抗体 Fcγ受体(FcγR) IIb 抗程序性细胞死亡蛋白-1

胰腺癌

胰腺癌为何能躲过免疫系统追杀：Galectin 9激活巨噬细胞上的Dectin-1

① 胰腺癌的发展需要免疫抑制性炎症和癌基因突变的参与，但对肿瘤微环境中免疫抑制机制还不清楚；② C型凝集素受体Dectin1可以识别真菌胞壁成分β-glucan从而介导抗真菌免疫，但其在无菌炎症及癌症发生中的作用还不清楚；③ Dectin1在小鼠和人胰腺癌浸润的巨噬细胞上高表达，敲除Dectin1或用其信号通路上的Syk抑制剂可有效抑制胰腺癌发展；④ Galectin9可作为Dectin1配体，导致巨噬细胞抑制适应性免疫，而阻断Galectin9则会起到保护作用。

胰腺癌肿瘤微环境 Dectin1受体

白介素-17C

Oncogene：中性粒细胞是肺癌“帮凶”

① IL-17C介导了细菌的促肿瘤生长作用，NTHi细菌诱导肺部IL-17C表达依赖于TLR-2/4；② IL-17C敲除小鼠和TLR-2/4双敲除小鼠，与野生型小鼠相比，在接种肺癌细胞及暴露于NTHi细菌后，其肿瘤增殖水平显著下降，肿瘤相关中性粒细胞数显著减少；③ 体外实验，IL-17C可以增强NTHi和TNFα诱导的肺癌细胞中性粒细胞趋化因子表达，但不影响肺癌细胞增殖；④ 肺癌病理样本中，IL-17C染色53%阳性，在非小细胞肺癌伴淋巴结转移的患者中，IL-17C提示预后差。

白介素-17C 肿瘤相关中性粒细胞肺癌肿瘤微环境慢性阻塞性肺疾病

肿瘤免疫学

免疫治疗如何与传统治疗、靶向治疗联合：必读综述

① 对细胞自发的、基因组驱动的肿瘤形成的研究，研发出靶向药物，对特定遗传学特征分类的患者疗效显著但通常疗效持续时间不长；② 对保护性肿瘤免疫学机制的研究，开发出数个治疗靶点，如“免疫检查点”抗体，可逆转对T细胞功能的负调控，对多种肿瘤类型患者产生持久的疗效；③ 明确靶向治疗、传统治疗和免疫为基础的治疗对患者免疫系统的影响，恰当的时机给予合适的剂量来优化疗效、毒性和耐受性，达到优化和资源化。

肿瘤免疫学靶向治疗肿瘤免疫治疗化疗放疗

肿瘤免疫治疗

LAG3：新一代免疫检查点（综述）

① 虽然针对CTLA4和PD1/PDL1的免疫治疗取得了不错的效果，但有很大一部分患者以及很多类型的肿瘤对现有药物并不敏感；② 因此针对更多肿瘤微环境中的免疫抑制性受体的研究仍在进行，LAG3就是一个备选的靶点；③ LAG3作为调节因子在控制过度的炎症反应及避免自身免疫疾病发生中起到重要作用；④ 但是在肿瘤微环境中LAG3的过度表达，会导致免疫抑制；⑤ 研究发现：针对LAG3的药物和针对PD1的药物联用在抗肿瘤效果上有很好的协同作用。

肿瘤免疫治疗抑制性受体肿瘤微环境免疫调节 CD223

肿瘤微环境

新型溶瘤病毒：LCMV

① 沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和临床上使用的Junin病毒疫苗（Candid#1）在多种肿瘤细胞中优先复制；② 病毒复制导致局部免疫活性延长，局部和远处转移肿瘤快速消退，疾病长期控制；③ LCMV诱导抗肿瘤免疫，依赖于产生干扰素Ly6C（+）的单核细胞的募集，进一步增加肿瘤特异性CD8（+） T细胞；④ 与其他溶瘤病毒和PD-1阻断剂不同，LCMV抗肿瘤疗效可观,给予治疗量的沙粒病毒，在肿瘤细胞内复制，通过促进局部免疫应答，而诱导肿瘤消退。

肿瘤微环境抗肿瘤免疫沙粒病毒沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)

TRAIL招募免疫抑制细胞，促进癌症进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL) 分泌蛋白质组髓系来源抑制性细胞(MDSCs) M2样巨噬细胞肿瘤微环境

肿瘤转移

肿瘤转移调控基因家族“新成员”： Spns2

① 本文是对Nature文章的一篇很有见地的评述；② Nature的文章通过在小鼠肺转移模型中，全基因组大规模筛选，发现了23个基因突变和肿瘤转移密切相关，其中的19个与免疫系统有关；③ 其中，Spns2基因缺失，是抑制肿瘤转移最强的因素，因此作者将SPNS2做了深入研究；④ SPNS2是一个负责将具有生物活性的脂蛋白S1P从细胞内转运到细胞外的血液和淋巴中；⑤ S1P与淋巴细胞的趋化迁移，癌细胞的增殖、生长、血管生成有关。

肿瘤转移肿瘤免疫肿瘤微环境

cytotoxic T cells

干扰素受体下调：肠癌免疫逃逸

① 肿瘤微环境的免疫抑制状态，可使癌细胞免受细胞毒性T细胞（CTL）的攻击，同时诱导结直肠癌（CRC）对免疫疗法的耐药性；② 人类和小鼠CRC模型中，1型干扰素受体（IFNAR1）的表达下调，促进了CRC的发展，对免疫抑制微环境的产生有重要作用，与CRC患者预后不良相关；③ IFNAR1的遗传学稳定性，有助于CTL的存活，能够提高嵌合抗原受体T细胞转移和抑制PD-1的效率；④ 其药理学稳定能够抑制肿瘤生长，为上调IFNAR1以改进抗癌治疗提供依据。

cytotoxic T cells 1型干扰素受体链结直肠癌肿瘤微环境 IFNAR1

内质网应激

狗急跳墙，癌急“内质网应激”（你还不懂？那就读一读这篇综述）

① 肿瘤细胞千方百计克服恶劣环境而生存，同时抑制抗肿瘤免疫应答；② 肿瘤内不利的微环境，如营养缺乏、氧供应不足、代谢需求高、氧化应激、内质网（ER）的蛋白质折叠能力受损，引起“ER应激”；③ ER应激感受器的持续激活，增强肿瘤细胞的成瘤性、转移潜能、耐药性；④ ER应激应答通过控制肿瘤微环境妨碍抗肿瘤免疫功能的发挥；⑤ ER应激对肿瘤形成和免疫调控的作用如何?以ER应激应答作为抗癌新靶点，是是否可行？本文将告诉你答案。

内质网应激肿瘤微环境肿瘤形成免疫调控耐药性

肿瘤异质性

肿瘤就像社会：异质性、进化、尔虞我诈

① 肿瘤组织内部存在着不同程度的异质性，结合驱动基因和进化树，可以分析肿瘤演变的过程；② 肿瘤的分子进化与遗传变异的随机性、肿瘤微环境中不同细胞和信号分子的交互作用等有关；③ 肿瘤微环境中不同肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与免疫细胞之间存在着互相协同、竞争的关系；④ 克服肿瘤分子进化的思路：动态监测、靶向主要的优势/驱动克隆、减弱基因组不稳定性、治疗方案与时俱进、调动机体的免疫系统抗癌。

肿瘤异质性肿瘤微环境肿瘤分子进化

减毒伤寒杆菌

以毒攻毒：基因工程改造的细菌可以抗癌？

① 采用Toll样受体5（TLR5）阴性结肠癌细胞株，细菌定植所致创伤弧菌鞭毛蛋白B （FlaB）介导的肿瘤抑制与TLR5介导的肿瘤微环境中的宿主反应相关；② 在TLR4和 MyD88基因敲除小鼠中这些疗效完全消失，在TLR5基因敲除小鼠中部分消失；③ 基因工程伤寒杆菌肿瘤微环境内的定植，通过TLR4信号，诱导足量的免疫细胞和中性粒细胞的浸润，持续分泌FlaB导致肿瘤内巨噬细胞表型和功能的改变；④ 肿瘤靶向性非毒力细菌释放多种TLR配体，可用于肿瘤免疫治疗。

减毒伤寒杆菌创伤弧菌鞭毛蛋白B (FlaB) Toll样受体5(TLR5) 肿瘤微环境基因工程

肿瘤转移

Cell：肿瘤转移新法则（综述）

① 肿瘤转移是指原发性肿瘤细胞侵袭或传播到其他组织，并定植增长的过程；② 肿瘤转移是造成癌症相关死亡的最主要原因，然而对这个极其复杂的转移过程的生物学基础，目前学术界还所知甚少；③ 本文综述了肿瘤转移的细胞及分子机制，强调了上皮间质转化（EMT）、肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用、肿瘤干细胞、肿瘤在转移部位的定植、转移灶的分子进化等；④ 此外，本文还探讨了肿瘤转移与治疗耐药、克服肿瘤转移的治疗原则等。

肿瘤转移肿瘤微环境肿瘤治疗 Susana Fuentes Noortje G Rossen

先天淋巴样细胞

ILC：全新发现的促癌免疫细胞

① 先天淋巴样细胞（ILC）是近几年新发现的一种免疫细胞，其在肿瘤中的调控作用还不清楚；② 本研究从高级别浆液性肿瘤中鉴定出一群新的ILC，可以抑制肿瘤中T细胞的增殖和细胞因子的释放，并可以加速肿瘤的复发；③ 对这群CD56+CD3-细胞进行测序表型鉴定，发现这群细胞的基因表达谱与NK细胞和其他类群ILC有重叠部分，可以分泌IL-22并高表达NKp46；④ 用NKp46抗体处理肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），可以降低这群ILC的抑制功能并促进T细胞的杀伤作用。

先天淋巴样细胞肿瘤微环境