非小细胞肺癌

这是浙江省肿瘤医院张爱琴和浙江中医药大学李昌煜与团队发表在Clinical and Translational Medicine的研究成果。很多证据表明：肠道菌群，尤其是代谢物，与非小细胞肺癌（NSCLC）有关。本文利用微生物组、代谢组以及蛋白组学联合分析的方法，并通过粪菌移植进行验证，认为普雷沃氏菌-神经酸/全反式视黄酸轴可能刺激NSCLC的病理发展。

肺癌多组学非小细胞肺癌肠道菌群

肿瘤免疫治疗

Nature子刊：肠道Akk菌丰度或可预测肺癌患者对免疫治疗的应答

除了PD-L1的表达之外，目前缺乏非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）应答的其它生物标志物。Nature Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，在338名接受一线或二线PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者中发现，治疗前的粪便菌群中的Akk菌丰度与预后（客观应答率及总生存期）相关，其中，Akk菌的存在与更好的预后相关，但过高的Akk菌丰度（与抗生素使用相关）与较差的预后相关。

肿瘤免疫治疗研究论文 AKK菌非小细胞肺癌疗效预测标志物

肿瘤免疫治疗

特定益生菌或能提升肺癌患者对免疫治疗的应答

肠道菌群失调可能影响免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效，丁酸梭菌MIYAIRI 588可被用于改善抗生素诱导的肠道菌群失调相关症状。Cancer Immunology Research上发表的一项回顾性研究结果，在118名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。亚组分析显示，丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗对于接受过抗生素治疗的患者的ICB疗效的改善作用更为明显。

肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂益生菌研究论文医学研究

非小细胞肺癌

抗生素使用、血浆瓜氨酸浓度与血液菌群影响PD-1单抗在NSCLC患者的疗效

Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，发现在使用PD-1单抗（纳武单抗）治疗非小细胞肺癌的患者中，治疗开始前后的抗生素使用、血浆基础瓜氨酸浓度及血液菌群显著影响了治疗效果。

非小细胞肺癌 Antibiotic biomarker Blood Citrulline

EGFR T790M突变

脑脊液中T790M突变状态：可指导靶向药选择

① EGFR19外显子缺失，肺、脑和骨转移的肺癌患者，吉非替尼、培美曲塞治疗后出现新的神经系统症状但头部MRI阴性，腰穿确认LM，血液ctDNA检测T790M阴性，CSF样本确认T790M及19外显子缺失阳性，奥希替尼治疗4天后神经系统症状明显改善，3个月后完全缓解；② CSF检测T790M阳性而血液ctDNA检测T790M阴性LM者，奥希替尼治疗有效；③ 血脑屏障限制ctDNA通过，怀疑LM的所有病例在血液ctDNA及组织样本检测T790M阴性时，均应进行CSF的T790M突变检测。

EGFR T790M突变软脑膜转移非小细胞肺癌焦磷酸测序奥希替尼

免疫检查点抑制剂

PD-1抗体增强放疗的远隔效应

① 术后半年随访发现孤立性肝转移和肺内转移的肺腺癌患者，培美曲塞联合顺铂化疗1周期后疾病进展，给予2疗程纳武单抗治疗，纳武单抗开始治疗3周后CT扫描提示病灶增大，伴随血CYFRA21-1进行性升高；② 肝转移灶放疗剂量40Gy/20Fx，放疗结束3周后行CT扫描，肝和肺内转移灶均缩小，考虑到患者的临床经过，肺内转移灶缩小考虑为异位效应；③ 远隔效应即不仅照射的部位肿瘤退缩，未照射的部位肿瘤亦退缩；④ 这是肺癌存在远隔效应的首次报道。

免疫检查点抑制剂异位效应放疗非小细胞肺癌 Nivolumab

抗原提呈

重视肿瘤浸润性淋巴细胞中的B细胞！

① 肿瘤浸润B细胞（TIL-Bs）与非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期相关，与肿瘤周围组织相比，肿瘤内B细胞数量增多；② TIL-Bs可向CD4+T细胞有效提呈抗原，改变CD4+TIL表型；③ 三类对TIL-Bs应答的CD4+TIL分别为活化、抗原相关和非应答型，在活化的和抗原相关的CD4+TIL群中，活化的TIL-Bs与效应T细胞应答相关，耗竭的TIL-Bs与调节性T细胞表型相关；④ TIL-Bs与CD4+ TILs相互作用，在NSCLC肿瘤微环境中发挥作用，可能成为NSCLC免疫治疗的潜在靶点。

抗原提呈非小细胞肺癌 TIL-Bs CD4+ TILs

程序性细胞死亡-1（PD-1）

PD-1/PD-L1抗体疗效：深受肿瘤微环境影响

① 肺原位或皮下接种小鼠肺癌细胞（CMT167和LLC）；② 抗PD-1/PD-L1治疗对CMT167原位肿瘤的抑制率达95%，对皮下移植瘤的抑制率30%，LLC的原位肿瘤的抑制率为35%；③ 皮下CMT167肿瘤Foxp3+CD4+ T细胞更高，PD-1+CD4+T细胞更少，CMT167原位肿瘤的微环境中携带PD-L1（高）细胞的丰度增加；④ 在CMT167 细胞内沉默PD-L1，致原位肿瘤缩小且抗PD-L1治疗仍敏感，将CMT167细胞植入PD-L1-小鼠阻断原位肿瘤生长，提示PD-L1在肿瘤细胞及微环境中均起作用。

程序性细胞死亡-1（PD-1）非小细胞肺癌免疫治疗肿瘤微环境免疫检查点抑制剂

非小细胞肺癌

ALK抑制剂治疗ALK突变的非小细胞肺癌：艾乐替尼5年无疾病进展生存率75%

① ALK抑制剂应用于ALK基因融合突变的非小细胞肺癌患者，短期的有效率很高，但缺乏长期随访的结果；② 回顾性研究14例患者临床数据，仍有3名患者在接受一线ALK抑制剂治疗；③ 总体有效率为78.6%（完全缓解：14.3%、部分缓解64.3%），疾病稳定7.1%；④ 中位无疾病进展生存时间：15.3个月，5年无疾病进展生存率35.7%（艾乐替尼：75.0%，克唑替尼：20.0%）；⑤ 中位总生存时间36.8个月，5年生存率42.9%（艾乐替尼：75.0%，克唑替尼：30.0%）。

非小细胞肺癌 ALK融合基因突变 ALK抑制剂

非小细胞肺癌

ALK突变肺癌患者是否适合接受克唑替尼治疗：循环肿瘤细胞监测，大有裨益

① 克唑替尼，是晚期ALK重排突变的非小细胞肺癌的一线治疗方案，有效率很高，但疗效维持的时间差别很大，并最终会耐药；② 本研究尝试采用循环肿瘤细胞（CTC）上ALK重排突变以及ALK基因拷贝数，来预测克唑替尼疗效的持续时间；③ 前瞻性入组一线接受克唑替尼治疗的39例肺癌患者，用药前及用药2月后采集CTC，并分析CTC上的ALK变异情况；④ CTC上ALK重排突变，不能预测无疾病进展生存时间（PFS）；但CTC上ALK基因拷贝数的下降，与PFS明显相关。

非小细胞肺癌 ALK基因克唑替尼循环肿瘤细胞(CTCs) 基因拷贝数变异

非小细胞肺癌

何建行JCO重磅文章：非小细胞肺癌手术，至少清扫16颗淋巴结

① 探索非小细胞肺癌（NSCLC）采样淋巴结数目（ELN）和分期、长期生存之间的关系，确定ELN的最佳阈值；② 提取了中国多中心数据库和美国SEER数据库2001-2008年可切除NSCLC的数据；③ 随着ELN的增加，两组队列均出现成比例的病理分期改变和总生存期的显著提高；④ cut-off研究：NSCLC切除术，清扫淋巴结最小阈值是16；⑤ 上述结论从推导队列中得出（SEER 2001-2008 HR，0.830；中国HR，0.738），并在SEER 2009队列中得到了验证。

非小细胞肺癌淋巴结清扫

非小细胞肺癌

肺癌脑转移：放疗还是靶向？

① 立体定向放疗手术（SRS）、全脑放疗（WBRT）、EGFR-TKI均可用于治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移；② 本研究从6个中心纳入351位EGFR基因突变的NSCLC脑转移患者，他们均未接受过EGFR-TKI治疗；③ 受试者分为三组：1）SRS随后EGFR-TKI，2）WBRT随后EGFR-TKI，3）EGFR-TKI随后于颅内进展部位SRS/WBRT④ 三组患者中位的总体生存期分别为46个月、30个月、25个月（P< .001），2）组和3）组相比，2）组更倾向于不良预后（P= .001）。

非小细胞肺癌脑转移 EGFR突变 TKI治疗

非小细胞肺癌

I期非小细胞肺癌：立体定向放疗，效果良好

① 研究者纳入诊断为I期非小细胞肺癌，且不能够进行手术治疗的患者，予以立体定向放疗（50Gy/4f），进行了7年的随访观察；② 一共65名平均年龄71岁的患者纳入结果分析，其中18人肺癌原位进展，12人出现新发肺癌病灶；③ 65名受试者在第5年和第7年的无进展生存率分别是49.5% 和38.2%，第5年和第7年的总体生存率分别是55.7% 和47.5%；④ 在65名受试者中有三人在接受立体定向放疗后出现3级不良反应，没有更严重的不良反应事件出现。

非小细胞肺癌立体定向放疗整体生存率无进展生存率 non-small cell lung cancer (NSCLC)

非小细胞肺癌

肺癌第三代靶向药耐药怎么办：Brigatinib与EGFR单抗联合！

① 奥希替尼（AZD9291）是治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）-T790M突变的肺癌患者的有效药物；② EGFR上新出现的C797S点突变，是导致奥希替尼耐药的重要原因；③ 目前尚无有效的药物能克服C797S / T790M /激活突变（三重突变）导致的耐药；④ 计算机模拟表明：Brigatinib能与EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋结合，或能抑制EGFR信号通路的持续激活；⑤ 体外试验证实：Brigatinib与EGFR单抗联合使用，能基本逆转三重突变导致的药物耐药。

非小细胞肺癌奥斯替尼耐药 EGFR突变 Hadar Neuman Omry Koren