免疫检查点抑制剂

① 免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗晚期泌尿上皮癌（MUC）有效，与化疗一起成为标准治疗；② 28例晚期MUC患者，分为二组，A组患者一线ICIs，进展后化疗，B组患者一线含铂方案化疗、二线ICIs治疗进展后化疗；③ A组的最佳缓解率64%，B组的最佳缓解率21%，B组患者化疗结束时疾病进展率43%；④ MUC患者中，ICIs与化疗之间无交叉耐药，为达最大疗效，治疗的顺序非常重要。

膀胱癌化疗免疫检查点抑制剂晚期泌尿上皮癌缓解

黑色素瘤

PD-1抗体联合CTLA-4抗体，缔造抗癌新纪录

① 945例初治晚期黑色素瘤患者1：1：1随机，纳武单抗与伊匹单抗联合，或单药，根据PD-L1表达、BRAF突变和晚期状态进行分层；② 至少随访36个月，联合组中位OS未达到，纳武单抗组为37.6个月，伊匹单抗组为19.9个月，联合组对伊匹的死亡风险HR0.55，纳武对伊匹的HR0.65，3年总体生存率分别为58%、52%和34%；③ 3或4度治疗相关性不良事件发生率分别为59%、21%和28%；④ 与伊匹单抗单药相比，联合治疗或纳武单抗单药治疗晚期黑色素瘤，OS明显改善。

黑色素瘤 BRAF突变免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗抗CTLA-4单抗

黑色素瘤

PD-1抗体用于III-IV期恶性黑色瘤的辅助治疗：生存期大幅延长

① 906例15岁以上手术完全切除的IIIB、IIIC或IV期黑色素瘤患者，1：1随机分组，接受纳武单抗或伊匹单抗，持续治疗1年、疾病复发、不可耐受毒性或撤回知情同意；② 至少随访18个月，两组12个月的无复发生存率（RFS）分别为70.5%和60.8%，HR 0.65；③ 治疗相关的3或4度分别为14.AE4%和45.9%，AE导致的治疗终止分别为9.7%和42.6%；④ 与伊匹单抗相比，纳武单抗辅助治疗明显改善完全切除的IIIB、IIIC或IV期黑色素瘤患者的RFS，且3或4度AE发生率低。

黑色素瘤辅助治疗免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗抗CTLA-4单抗

抗PD-1单抗

PD-1抗体的神经毒性：一文纵览

① 自2014年FDA批准上市至2016年5月19日，梅奥癌症药品数据库中收录的所有使用抗PD-1单抗后12个月内发生神经系统并发症的患者，总计347例，10例（2.9%）发生亚急性神经系统并发症；② 并发症的范围、发病时间及严重程度各不相同，包括肌病、各种神经病变、小脑共济失调、头痛；③ 接受抗PD-1治疗的患者，出现亚急性起病的神经系统症状，应立刻考虑不良事件的相关性，并停用抗PD-1药物，根据严重程度采用糖皮质激素或其他免疫治疗。

抗PD-1单抗免疫检查点抑制剂神经系统并发症 Phillip B Hylemon Phillip B Hylemon

免疫检查点抑制剂

PD-1抗体增强放疗的远隔效应

① 术后半年随访发现孤立性肝转移和肺内转移的肺腺癌患者，培美曲塞联合顺铂化疗1周期后疾病进展，给予2疗程纳武单抗治疗，纳武单抗开始治疗3周后CT扫描提示病灶增大，伴随血CYFRA21-1进行性升高；② 肝转移灶放疗剂量40Gy/20Fx，放疗结束3周后行CT扫描，肝和肺内转移灶均缩小，考虑到患者的临床经过，肺内转移灶缩小考虑为异位效应；③ 远隔效应即不仅照射的部位肿瘤退缩，未照射的部位肿瘤亦退缩；④ 这是肺癌存在远隔效应的首次报道。

免疫检查点抑制剂异位效应放疗非小细胞肺癌 Nivolumab

免疫检查点抑制剂

核素标记的PD-1抗体用于肿瘤成像

① 制备（89）Zr-Df-纳武单抗示踪剂，采用人源化肺癌小鼠模型，体内示踪表达PD-1肿瘤浸润性T细胞的生物分布；② 体内外表达PD-1的活化T细胞与示踪剂的结合增加，通过靶向肿瘤和人源化A549荷瘤小鼠腮腺内局部活化T细胞表达PD-1，（89）Zr-Df-纳武单抗的PET成像可清晰描绘皮下肿瘤；③ T细胞在腮腺和泪腺的浸润清晰，并通过组织学确认；④ PD-1靶向药可体内成像肿瘤，有助于新的免疫治疗的设计和研发、疾病诊断、监测和患者分层。

免疫检查点抑制剂免疫治疗纳武单抗正电子发射断层扫描（PET）程序性细胞死亡（PD-1）

程序性细胞死亡-1（PD-1）

PD-1/PD-L1抗体疗效：深受肿瘤微环境影响

① 肺原位或皮下接种小鼠肺癌细胞（CMT167和LLC）；② 抗PD-1/PD-L1治疗对CMT167原位肿瘤的抑制率达95%，对皮下移植瘤的抑制率30%，LLC的原位肿瘤的抑制率为35%；③ 皮下CMT167肿瘤Foxp3+CD4+ T细胞更高，PD-1+CD4+T细胞更少，CMT167原位肿瘤的微环境中携带PD-L1（高）细胞的丰度增加；④ 在CMT167 细胞内沉默PD-L1，致原位肿瘤缩小且抗PD-L1治疗仍敏感，将CMT167细胞植入PD-L1-小鼠阻断原位肿瘤生长，提示PD-L1在肿瘤细胞及微环境中均起作用。

程序性细胞死亡-1（PD-1）非小细胞肺癌免疫治疗肿瘤微环境免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂

BRCA突变的乳腺癌：对免疫治疗更敏感？

① 与BRCA1野生型三阴性乳腺癌（TNBCs）相比，BRCA1突变TNBCs 体细胞突变负荷增加，更多的肿瘤浸润淋巴细胞，免疫调控基因包括PDCD1 （PD-1）和CTLA4表达增加；② 在Brca1缺陷小鼠中，顺铂联合双抗PD-1和抗CTLA4治疗有效地增强抗肿瘤免疫，导致明显的全身性和肿瘤内免疫应答；③ 该应答包括树突状细胞活化增强，减少抑制性FOXP3（+）调节T细胞，伴随肿瘤浸润细胞毒性CD8（+）和 CD4（+） T 细胞活性增强，特征为诱导多功能性产生细胞因子的T细胞。

免疫检查点抑制剂三阴性乳腺癌(TNBCs) BRCA1突变

非小细胞肺癌（NSCLC）

PD-1抑制剂治疗KRAS突变肺癌：临床获益率36%

① 晚期NSCLC最常见的遗传学改变是KRASm，约占25%。与吸烟相关，高突变负荷与CI治疗疗效相关；② 25例患者纳入回顾性分析PD-1/PDL-1 CI治疗二代测序法确定的KRASm（伴或不伴TP53m协同突变）NSCLC患者的疗效；③ 68%女性，中位年龄54岁，95%既往吸烟/目前正在吸烟，95%腺癌，59%具有2个或以上转移灶，36% immuneCI作为三线或以上治疗；④ CBR为36%，中位TTP 3.7个月，11例患者存在KRASm/TP53m协同突变，与CB无关。

非小细胞肺癌（NSCLC） KRAS突变免疫检查点抑制剂

非小细胞肺癌(NSCLC)

PD-1抗体nivolumab治疗肺癌脑转移：疗效不佳

① 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统转移（CNS）的发生率30%，总体生存期（OS）差；② CheckMate 017和057研究中，与多西紫杉醇相比，免疫检查点抑制剂抗体nivolumab治疗NSCLC患者延长生存期；③ 回顾性分析接受nivolumab治疗的48例NSCLC患者；④ A组29例（60%）患者无CNS转移，B组19例（40%）患者存在脑转移（BM），B组中，15例（79%）患者接受BM的放疗（RT），A组的PFS较B组长，nivolumab治疗CNS转移灶，无缓解者；⑤ 需要纳入更多病例进行前瞻性研究。

非小细胞肺癌(NSCLC) 中枢神经系统转移抗程序性死亡-1 (PD-1) Nivolumab单抗免疫检查点抑制剂

Pembro单抗

PD-1抗体用于浆液性卵巢癌：肿瘤突变负荷与疗效相关

① 截止2017年1月，18例HGSOC患者（16例为铂类耐药患者）参与Pembro单抗抗肿瘤实验；② 14例可评估（RECIST 1.1标准），5例SD，9例PD，可能相关AE（3-4级）：疲劳和低钠血症（22%），无患者死亡；③ 肿瘤缩小患者（3例）比PD患者（2例）CD4/CD8 T细胞中PD-1的表达更高；④ 对于肿瘤CD4/CD8 T细胞PD-1水平和基线突变负荷更高的患者，Pembro的疗效更好；⑤ POLE突变很罕见，可能与检查点抑制剂活性相关。

Pembro单抗高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）免疫检查点抑制剂抗肿瘤肿瘤突变负荷

血管新生

抗肿瘤免疫可调节血管正常化：Th1细胞功不可没

① 阻断血管新生抑制肿瘤生长，但也促进转移，血管正常化，或可解决该矛盾；② 血管正常化的基因表达特征与免疫刺激通路相关，尤其是T淋巴细胞浸润或激活；③ 免疫检查点抑制剂，激活CD4（+）T淋巴细胞，促进血管正常化；④ 免疫缺陷小鼠异种移植患者来源的肿瘤，移植瘤的缺氧程度增加，过继性输入TH1细胞后，缺氧缓解；⑤ TH1细胞在血管新生和免疫重建中发挥意外作用，可能成为免疫检查点抑制剂和抗血管新生疗效的标志物和决定因素。

血管新生血管正常化免疫刺激免疫检查点抑制剂免疫重建

雄激素去势治疗

免疫检查点抑制剂+MDSC阻断剂：最恶性前列腺癌的克星

① 大多数晚期前列腺癌患者经过雄激素去势治疗后复发，持续进展为致死性的、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；② mCRPC大多对免疫检查点抑制剂治疗原发耐药，循环血中髓系抑制细胞（MDSCs）的丰度与前列腺癌患者的前列腺特异性抗原水平及转移相关；③ 制备嵌合型 mCRPC小鼠模型，免疫检查点抑制剂和MDSC靶向治疗联合时，原发性和转移性CRPC均有明显的缓解；④ 联合治疗的疗效，源于上调了白介素-1受体，拮抗和抑制了前列腺癌细胞分泌的MDSC刺激因子。

雄激素去势治疗晚期前列腺癌去势耐药免疫检查点抑制剂髓系抑制细胞 (MDSCs)

酪氨酸激酶

促进乳腺癌免疫逃逸的“两面派”：Shc1

① 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）提高部分适应性免疫，酪氨酸激酶组的异质性和功能冗余是免疫应答持续的障碍；② Shc1 （ShcA）通路同时激活乳腺癌细胞内STAT3免疫抑制信号，破坏STAT1驱动的免疫监视，Y239/Y240-ShcA磷酸化受损，选择性降低STAT3活性，促进对免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗的敏感性；③ TK信号的缺失启动STAT1驱动的免疫监视，代偿性STAT3过度活化可克服；④ 抑制pY239/240-ShcA依赖性STAT3信号，增强乳腺癌对多种免疫治疗的敏感性。

酪氨酸激酶免疫微环境异质性功能冗余 Shc1 (ShcA)支架

恶性黑色素瘤

JCO：神药虽好，是否划算？抗癌药的经济学分析

① 免疫检查点抑制剂（I/O）未上市前，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率为17%；I/O的出现大幅度提高了生存率，但是这类药物实在是太贵；② 本文纳入了多项三期临床试验的临床资料、医疗开支、生活质量等信息，对比了两种PD-1抗体单独使用、CTLA-4抗体单独使用、nivolumab和CTLA-4抗体联合使用的性价比；③ 研究结果显示：一线单独使用PD-1抗体，二线单独使用CTLA-4抗体，是目前性价比最高、最值得推荐的治疗方案。

恶性黑色素瘤免疫检查点抑制剂成本效益分析 Dimitrios P Bogdanos Dimitrios P Bogdanos

溶瘤病毒

ICOS：肿瘤免疫新靶点

① 用Newcastle疾病病毒（NDV）进行肿瘤内治疗，除了激活天然免疫、上调T细胞共刺激因子受体的表达，还伴随诱导性共刺激因子（ICOS）；② 采用基因工程表达NDV的ICOS配体（NDV-ICOSL）；③ 有双侧肿瘤模型中，肿瘤内给予NDV-ICOSL导致病毒注射侧和远处肿瘤内活化T细胞浸润增加，当与全身性CTLA-4阻断剂联合应用时，对双侧肿瘤产生明显的疗效；④ 用表达合理选择的配体的溶瘤病毒进行肿瘤内免疫调控，可成为驱动免疫检查点抑制剂全身疗效的有效方法。

溶瘤病毒 Newcastle疾病病毒(NDV) 诱导性共刺激因子(ICOS) CTLA-4阻断剂免疫检查点抑制剂