KRAS突变

结直肠癌 KRAS突变免疫逃逸

Lancet子刊：Sotorasib用于KRAS G12C突变结直肠癌的末线治疗

Sotorasib是一种KRAS G12C突变抑制剂。The Lancet Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在经过至少三线化疗后进展的KRAS G12C突变结直肠癌患者中发现，Sotorasib治疗的客观缓解率为9.7%，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.6个月。

结直肠癌治疗 Sotorasib 研究论文医学研究 2期临床试验

结肠癌

KRAS或BRAF突变的结肠癌患者的预后较差

Journal of the National Cancer Institute上发表的一项荟萃分析结果，总结了9项临床3期试验（超过1万名II/III期结肠癌患者）的数据后发现，KRAS突变或BRAF突变与结肠癌患者的较差预后（更短的无病生存期及总生存期）相关。

结肠癌荟萃分析 KRAS突变 BRAF突变微卫星不稳定性（MSI）

结直肠癌

中山大学团队：KRAS突变增加结直肠癌的TAM

癌基因KRAS以前被认为是以细胞内在的方式调节结直肠癌（CRC）的多种生物学功能。来自中山大学的兰平和吴现瑞团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy发表文章，发现KRAS的细胞外作用，其中KRAS通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能重编程，影响肿瘤微环境。这种细胞外作用机制使KRAS在构建促肿瘤微环境以促进肿瘤恶性化方面发挥了关键作用，并可能为针对突变KRAS肿瘤的潜在治疗防御策略提供新的见解。

结直肠癌 KRAS突变细胞外作用机制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

益生菌

国内团队：乳杆菌属益生菌抑制牙龈卟啉单胞菌诱导的小鼠胰腺癌

益生菌罗伊氏乳杆菌GMNL-89 副干酪乳杆菌GMNL-133 胰腺癌 KRAS突变

结直肠癌

Nature子刊：铜的生物利用度是KRAS突变大肠癌的弱点

尽管致癌性KRAS在包括结直肠癌（CRC）的人类癌症中起着重要作用，但靶向KRAS的治疗仍面临很大挑战。最新发表在Nature Communications发现，铜的生物利用度是KRAS突变CRC的弱点，或具有KRAS突变肿瘤治疗的应用潜力。

结直肠癌铜转运蛋白 KRAS突变 ATP7A 大胞饮作用

结直肠癌

Nature子刊：模拟禁食+维他命C治疗大肠癌

模拟禁食饮食（FMD）可以延缓肿瘤的进展，并使多种肿瘤对化疗敏感，但是FMD与非细胞毒性化合物结合的治疗潜力尚不清楚。最新发表在Nature Communications的研究发现，FMD和维他命C（Vc）的结合是一种有潜力的低毒性干预手段，未来将在结直肠癌（CRC）和其他KRAS突变癌种的随机临床试验中进行测试。

结直肠癌模拟禁食饮食维他命C KRAS突变 HO-1

胰腺癌

复旦雷群英团队：减少饮食中的支链氨基酸，或可抑制胰腺癌

先前的研究表明，支链氨基酸（BCAA）代谢可能与胰腺导管腺癌（PDAC）的发展相关。来自复旦大学的雷群英团队在Nature Cell Biology上发表的一项最新研究，发现在PDAC患者及PDAC小鼠模型中，病变组织中的BCAA转氨酶2（BCAT2）表达均显著升高。机制上，BCAT2通过增强BCAA的吸收，维持BCAA分解代谢及线粒体呼吸，以促进胰腺癌的发展，而BCAT2抑制剂及低BCAA饮食均可抑制小鼠模型中的胰腺癌进展。同时，KRAS可通过抑制E3连接酶介导的降解以维持BCAT2的稳定。该研究结果提示，靶向BCAT2或摄入低BCAA饮食，或可作为携带KRAS突变的胰腺癌的防治策略。

胰腺癌胰腺导管腺癌支链氨基酸胰腺癌支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）

结直肠癌

Cell子刊：丙酮醛清除剂逆转大肠癌耐药性

西妥昔单抗抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的应用开启了大肠癌靶向个性化治疗的时代。但该治疗方法在KRAS突变体中已明确显示出较差的应答率，该现象甚至在大多数KRAS野生型肿瘤中也能观察到。因此，基于突变谱的病人选择仍然存在问题。最新发表在Cell Reports的研究发现KRAS突变的人结直肠癌（CRC）组织和细胞系中存在丙酮醛（MGO）二羰基应激，MGO应激通过PI3K和mTORC2诱导AKT激活。使用MGO清除剂可重塑KRASG12V肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性。本研究建立了MGO和AKT激活之间的联系，并将此单一代谢产物作为解决CRC中EGFR靶向治疗耐药的潜在靶点。

结直肠癌 Methylglyoxal colorectal cancer KRAS mutation EGFR-targeted therapy

结直肠癌

何为锯齿状结直肠癌？（综述）

通过传统的腺瘤-癌顺序研究结直肠癌（CRC）起源，对研究控制其发生、发展的分子机制提供了思路。而目前对另一种与之相关的“锯齿状”途径知之甚少，该途径与BRAF突变和微卫星不稳定性相关。最近用来分类人CRC的转录组学方法表明，间充质和/或结缔组织特征与免疫抑制微环境相结合很大程度上决定了CRC的最坏预后。重要的是，这些侵袭性的CRCs具有锯齿状肿瘤的特征，表明通过这一替代途径的肿瘤起源决定了CRC的侵袭性。最新发表于Trends in Cancer的综述回顾了最近关于锯齿状癌变如何导致最差预后的CRC亚型的证据。

结直肠癌 Serrated colorectal cancer mesenchymal atypical PKC

结直肠癌

天然产物助力西妥昔单抗

结直肠癌（CRC）是台湾最常见的死因之一。以往的研究表明，牛樟芝（AC）可用于治疗中毒、腹泻和癌症。最新发表在Cancers杂志的一项研究纯化了一种新型泛醌衍生物AC009，并对其抗肿瘤活性进行了研究。该研究发现AC009或可通过caspase和Bcl-2通路阻滞CRC细胞系的细胞周期，并诱导凋亡。此外，AC009或通过影响miRNA表达从而调控突变KRAS基因的表达，并恢复西妥昔单抗的抑癌作用。

结直肠癌 colorectal cancer Antrodia cinnamomea KRAS resensitization

结直肠癌

Science子刊：KRAS基因突变对靶向EGFR治疗的特异性应答机制

癌症治疗决策越来越多地参考每个患者肿瘤组织内的特定基因突变情况。例如，抑制表皮生长因子受体（EGFR）的药物对许多结肠直肠癌（CRC）患者有益，但那些肿瘤组织中包含KRAS突变的患者除外。然而，在KRAS的各种突变中，KRASG13D的突变体表现不同，KRASG13D CRC患者可受益于EGFR阻断抗体西妥昔单抗，具体机制尚不明确。围绕这一观察结果存在许多争议，主要原因是它与有关RAS突变的EGFR信号传导的既定机制相矛盾。最新发表于Science Signaling的研究利用RAS信号的计算模型等手段，为KRASG13D突变结直肠癌对EGFR抑制的反应提供了系统水平及机制上的解释。该研究证明了系统方法如何在基因组医学中实现基于机制的推断，未来将帮助患者选择合适的个性化治疗方案。

结直肠癌 KRAS 抗EGFR治疗 NF1 KRAS突变

结直肠癌

国内团队：结直肠癌患者的临床病理及预后与特定突变及DNA错配修复状态相关

来自复旦大学附属肿瘤医院的团队在International Journal of Cancer上发表的一项最新研究，在1834名中国I-IV期结直肠癌患者中进行回顾性研究，鉴定出了与KRAS、NRAS、BRAF突变及DNA错配修复状态相关的临床病理特征及预后情况。

结直肠癌 BRAF KRAS MMR NRAS

结直肠癌

Cell子刊：KRAS突变驱动结直肠癌中的免疫治疗耐药性

KRAS的G12D突变可对免疫检查点抑制剂治疗产生耐药性，但其机制尚未明确。《Cancer Cell》上发表的一项最新研究发现，该突变可通过抑制2型干扰素调节因子（IRF2），促进骨髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤微环境中的浸润，从而产生免疫抑制，介导了对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。进一步研究发现，IRF2的表达量越高，结直肠癌患者对PD-1单抗治疗的响应越好，提示KRAS-IRF2轴或可在肿瘤精准医疗中发挥重要作用。

结直肠癌 Colorectal cancer (CRC) KRAS IRF2 CXCL3

胰腺癌

Cell子刊：高血糖如何诱导胰腺细胞致癌突变

胰腺癌高血糖 KRAS mutation O-GlcNAcylation PFK

非小细胞肺癌（NSCLC）

mTOR抑制剂+WEE1抑制剂：能攻克KRAS突变？

① KRAS激活突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的致癌驱动因素；② 联合抑制mTOR和WEE1，在KRAS突变NSCLC细胞系中可选择性诱导有效的协同细胞毒作用，在鼠肺腺癌模型中能延缓人类肿瘤异种移植生长并导致肿瘤消退；③ mTOR抑制通过消除DNA修复补偿性激活来加强WEE1抑制，在KRAS突变NSCLC中加重DNA损伤，该效应由cyclin D1部分减少导致；④ DNA修复受损是WEE1和mTOR联合抑制的有效协同作用的基础，并支持对KRAS突变肺癌患者双重治疗的临床评价。

非小细胞肺癌（NSCLC） KRAS突变 DNA修复 WEE1抑制 mTOR抑制

KRAS突变

靶向KRAS的核酸药物治疗KRAS依赖的肿瘤

① KRAS活化突变构成约20%人类肿瘤病理发生的基础，AZD4785为高亲和性、含限制性乙基的治疗性KRAS mRNA反义寡核苷酸抑制剂；② AZD4785强效、选择性减少细胞内KRAS mRNA和蛋白质，导致抑制下游效应信号、选择性抑制KRAS突变细胞的增殖，AZD4785介导的KRAS抑制与丝裂酶原激活蛋白激酶（MAPK）通路的反馈活化无关；③ KRAS突变非小细胞肺癌细胞株移植瘤或患者来源移植瘤小鼠，全身性给予AZD4785，导致肿瘤内KRAS表达下降，产生抗肿瘤作用。

KRAS突变非小细胞肺腺癌（NSCLC）丝裂酶原激活蛋白激酶(MAPK) 反义寡核苷酸 AZD4785分子

非小细胞肺癌（NSCLC）

PD-1抑制剂治疗KRAS突变肺癌：临床获益率36%

① 晚期NSCLC最常见的遗传学改变是KRASm，约占25%。与吸烟相关，高突变负荷与CI治疗疗效相关；② 25例患者纳入回顾性分析PD-1/PDL-1 CI治疗二代测序法确定的KRASm（伴或不伴TP53m协同突变）NSCLC患者的疗效；③ 68%女性，中位年龄54岁，95%既往吸烟/目前正在吸烟，95%腺癌，59%具有2个或以上转移灶，36% immuneCI作为三线或以上治疗；④ CBR为36%，中位TTP 3.7个月，11例患者存在KRASm/TP53m协同突变，与CB无关。

非小细胞肺癌（NSCLC） KRAS突变免疫检查点抑制剂

KRAS突变

携带KRAS突变以及STK11/LKB1改变的肺腺癌：对PD-1抑制剂天然耐药

① KRAS突变肺腺癌（LUAC）携带STK11/LKB1（KL）协同遗传学改变或免疫构成不同的TP53 （KP）亚组；② 165例KRAS突变LUAC，接受PD-1/PD-L1治疗， KL组PR: 9.1%, SD: 15.9%, PD: 75%，KP组PR: 33.3%, SD: 20%, PD: 46.7%，KP组PFS明显长于KL组，分别为12.9周和8.4周；③ 两组PD-L1阳性率分别为75%和22%；④ 同基因小鼠KRAS突变LUAC模型中，LKB1缺失促进PD-1抑制剂单药治疗的耐药性，提示存在因果关系；⑤ 精准免疫治疗需要匹配个体肿瘤的协同突变状态。

KRAS突变 PD-1/PD-L1抑制剂 STK11/LKB1(KL)突变协同突变 CRISPR/Cas9介导

抗程序性死亡-1 (PD-1)

PD-1抗体用于dMMR的晚期肠癌：有效率52%！

① 2015年5月至2017年1月，梅奥诊所电子病例记载的19例dMMR CRC患者接受pembrolizumab治疗；② 12例在pembrolizumab之前接受≥2线治疗，Pembrolizumab中位周期数8，13例治疗≥6 周期；③ 首次评估DCR为68%，CR 5%、PR 47%和SD16%，自PD-1治疗开始，中位OS为16.1个月，12个月的OS为79%，中位PFS未达到，12个月的PFS为54%；④ pembrolizumab抗PD1治疗，dMMR mCRC患者长期临床获益，尤其是多线治疗的患者。

抗程序性死亡-1 (PD-1) 错配修复缺陷(dMMR) 结直肠癌(CRC) Pembrolizumab单抗 MLH1缺失

免疫检查点阻断(ICB)

KRAS突变的肺癌，似乎不太适合接受PD-1抗体治疗

① 免疫检查点阻断（ICB）彻底改变进展性NSCLC的治疗，与化疗相比，疗效持久；② 用化疗药或生物制剂进行免疫调控，可优化免疫原性差的肿瘤的ICB的临床疗效；③ 2015年6月至2016年12月，nivolumab 治疗83例复发或进展性晚期肺癌，65例为NSCLC，1例患者携带KRAS突变（6例KRAS G12C、4例KRAS G12V、1例KRAS G12D）；④ KRAS G12C突变患者的中位生存期为10周，KRAS G12V 为12周，T790M突变患者的中位生存期尚未达到；⑤ 需鉴定免疫原性差的NSCLC亚型。

免疫检查点阻断(ICB) Nivolumab单抗 T790M突变 KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)

结肠癌(CC)

II-III期结直肠癌预后新模型：纳入TNM、MSI以及BRAF突变

① TNM分期不能准确预测辅助化疗的结肠癌（CC）患者的预后；② 汇总参与N0147 和PETACC3 III期辅助化疗临床试验的3016例患者的数据，建构5年生存率的多变量Cox模型，并进行内部和外部验证；③ 多变量分析提示TNM分期、MSI和BRAFV600E是独立的预后因素；④ 在TNM分期总体生存期模型中引入MSI、BRAFV600E和KRAS突变状态，可精确预测II期和III期CC患者的预后，但在包括临床病理特征的多变量模型中预测的准确度仅有轻度提高，尤其是化疗患者。

结肠癌(CC) BRAFV600E突变 KRAS突变微卫星不稳定性(MSI) 预后