非小细胞肺癌(NSCLC)

① NSCLC病人中发现有EGFR突变，导致EGFR酶活性的持续激活，虽然EGFR酪氨酸酶活性抑制剂（TKI）在治疗初期显示出一定的肿瘤抑制效果，但最终都会出现肿瘤复发；② TKI的应用受挫主要受到细胞生存信号的影响；③ 本文发现抑制EGFR会导致其信号的不平衡，TKI的应用会促使IL-6介导的STAT3和YAP活化从而调控细胞生存相关因子的表达；④ TKI和STAT3及Src抑制剂联合应用与单独TKI应用相比，可有效抑制肿瘤生长，提示该联合用药可成为一种治疗策略。

非小细胞肺癌(NSCLC) EGFR抑制剂 STAT3抑制剂 Src抑制剂联合用药

Alectinib分子

ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗之争：艾乐替尼完胜克唑替尼

① 艾乐替尼为高度选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，303例初治ALK阳性晚期NSCLC患者随机接受alectinib （600 mg 每日二次）或克唑替尼（250 mg每日二次）；② 艾乐替尼组中位随访18.6个月，克唑替尼组中位随访17.6个月，疾病进展或死亡的发生率两组分别为41%和68%；③ 研究者评估的12个月无事件生存率分别为68.4%和48.7%，HR 0.47，Alectinib组总计12%患者发生CNS进展，克唑替尼组为45%，HR 0.16；④ 3-5度不良事件发生率分别为41%和50%。

Alectinib分子间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC) 中枢神经系统(CNS)转移克唑替尼

Dacomitinib分子

达克替尼PK吉非替尼：EGFR突变的非小细胞肺癌，再添一个靶向药

① 达克替尼为不可逆EGFR抑制剂，抑制ErbB蛋白家族的三个成员，包括EGFR/HER1、HER2和HER4；② 2017年ASCO报告了ARCHER 1050 III期临床研究结果，452例一线晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者1：1随机接受达克替尼和吉非替尼治疗，中位无进展生存期（PFS），分别为14.7个月和9.2个月，HR 0.59，中位疗效持续时间分别为14.8个月和8.3个月，HR 0.40；③ 皮肤毒性和胃肠毒性增加；④ 达克替尼可望成为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗新选择。

Dacomitinib分子 EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC) 吉非替尼

EGFR突变

液体活检：动态监测靶向药疗效

① 8例EGFR突变NSCLC患者，治疗期间，收集91份血浆样本，分析体细胞突变，定量ctDNA水平的变化，亚组患者收集疾病进展前后血样；② 在治疗开始时血浆L858R、T790M和TP53突变水平升高，影像学缓解后下降，疾病进展时这些突变的水平上升，EGFR靶向治疗有效后下降，疾病进展前再次上升；③ 监测ctDNA的定量变化，更易于判断接受免疫治疗和TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者的疗效或疾病进展。

EGFR突变循环肿瘤DNA(ctDNA) 非小细胞肺癌(NSCLC) 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 免疫治疗

非小细胞肺癌(NSCLC)

PD-1抗体nivolumab治疗肺癌脑转移：疗效不佳

① 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统转移（CNS）的发生率30%，总体生存期（OS）差；② CheckMate 017和057研究中，与多西紫杉醇相比，免疫检查点抑制剂抗体nivolumab治疗NSCLC患者延长生存期；③ 回顾性分析接受nivolumab治疗的48例NSCLC患者；④ A组29例（60%）患者无CNS转移，B组19例（40%）患者存在脑转移（BM），B组中，15例（79%）患者接受BM的放疗（RT），A组的PFS较B组长，nivolumab治疗CNS转移灶，无缓解者；⑤ 需要纳入更多病例进行前瞻性研究。

非小细胞肺癌(NSCLC) 中枢神经系统转移抗程序性死亡-1 (PD-1) Nivolumab单抗免疫检查点抑制剂

Napabucasin分子

STAT3抑制剂Napabucasin联合紫杉醇治疗难治性肺癌：有效率26%

① Napabucasin是第一类肿瘤干性抑制剂，可抑制STAT3驱动的基因转录和肿瘤干细胞的球状形成；② 晚期非鳞NSCLC患者，含铂方案全身化疗后，EGFR或ALK突变患者靶向治疗后，口服Napabucasin，起始剂量为240或480 mg BID，联合每周PTX 80 mg/m2 IV 3周，每4周一周期；③ 23例可评估，客观缓解率26%，疾病控制率70%，中位无进展生存期（mPFS）5.4个月，中位总体生存期（mOS）为11个月；④ 耐受性良好，治疗相关3度AE包括腹泻（n = 4）和乏力（n = 1）。

Napabucasin分子干性抑制剂肿瘤干细胞非小细胞肺癌(NSCLC) 非鳞NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)

安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌：三期临床试验，成功

① 盐酸安罗替尼为口服TKI，靶向VEGFR、FGFR、PDGFR 和c-Kit；② 437例既往至少二线治疗后疾病进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者， 2:1 随机接受安罗替尼（12 mg QD，第1-14天，每21天一周期）或安慰剂，EGFR或ALK突变患者必须接受匹配的靶向治疗失败后可入组；③ 根据研究者的判断，安罗替尼组在OS 、PFS、DCR和 ORR 方面明显优于对照组；④ ≥ 3级治疗相关AEs高血压、皮肤毒性和高甘油三酯血症；⑤ 安罗替尼显著改善晚期NSCLC患者的OS和PFS，安全性可耐受。

非小细胞肺癌(NSCLC) 安罗替尼血管内皮生长因子受体VEGFR 成纤维细胞生长因子受体FGFR

LKB1激酶

KRAS/LKB1双突变肺癌：嘧啶合成之谜

① KRAS癌基因和编码LKB1激酶的抑癌基因STK11，调控代谢，在非小细胞肺癌（NSCLC）中突变率高；② 细胞内KRAS癌基因和LKB1失活（KL）的同时发生使肿瘤具有更高的侵袭性行为，KL细胞与肿瘤具有共同的代谢特征，干扰氮的处理；③ KL细胞表达尿素循环酶氨基甲酰磷酸合成酶-1 （CPS1），在线粒体内产生氨基甲酰磷酸，启动氮的清理；④ LKB1通过AMPK 抑制CPS1的转录，NSCLC中CPS1的表达与LKB1负相关；⑤ 将CPS1 沉默，诱导细胞死亡，抑制肿瘤生长。

LKB1激酶 KRAS癌基因非小细胞肺癌(NSCLC) 抑癌基因STK11 氨基甲酰磷酸合成酶-1 (CPS1)

免疫检查点阻断(ICB)

KRAS突变的肺癌，似乎不太适合接受PD-1抗体治疗

① 免疫检查点阻断（ICB）彻底改变进展性NSCLC的治疗，与化疗相比，疗效持久；② 用化疗药或生物制剂进行免疫调控，可优化免疫原性差的肿瘤的ICB的临床疗效；③ 2015年6月至2016年12月，nivolumab 治疗83例复发或进展性晚期肺癌，65例为NSCLC，1例患者携带KRAS突变（6例KRAS G12C、4例KRAS G12V、1例KRAS G12D）；④ KRAS G12C突变患者的中位生存期为10周，KRAS G12V 为12周，T790M突变患者的中位生存期尚未达到；⑤ 需鉴定免疫原性差的NSCLC亚型。

免疫检查点阻断(ICB) Nivolumab单抗 T790M突变 KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)

非小细胞肺癌(NSCLC)

高剂量放疗，导致心脏毒性

① 从1996-2009年，127例III期NSCLC患者（ECOG 0-1分）参与6项临床研究，112例可评估；② 中位随访8.8年，首次心脏事件的中位发生时间为26个月，26例（23%）患者发生1次以上，单变量分析显示心脏剂量（平均心脏剂量的风险比为1.03/Gy）、冠心病和WHO/国际高血压学会评分具有相关性；③ 校正基线风险因素后进行多变量分析，心脏剂量仍具有相关性；④ 心脏剂量与总体生存期无关，III NSCLC 治疗后RT相关心脏毒性发生早于历史认知，需减低心脏剂量。

非小细胞肺癌(NSCLC) 放疗肿瘤放射治疗协作组(RTOG) 心脏毒性心包积液

非小细胞肺癌(NSCLC)

TP53与KRAS/EGFR共突变，在肺癌中有没有意义？

① TP53， KRAS，EGFR在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的预测价值已被证实；② 多个实验室对三个基因进行测序，主要研究终点是总体生存时间，次要研究终点是无病生存时间；③ 3533名患者中，1181名有TP53/KRAS共突变，404名有TP53/EGFR共突变。TP53/KRAS共突变不是预后因素，但对化疗的毒性可能有提示意义（HR=2.49, P= .03）；④ TP53/EGFR共突变既非预后因素也无预测意义，两组的无病生存分析结果相似；⑤ TP53/KRAS和TP53/EGFR共突变无预测价值。

非小细胞肺癌(NSCLC) TP53基因 KRAS基因 EGFR基因预测价值

表皮生长因子受体(EGFR)

肺癌对MET抑制剂耐药机制破解：获得性MET基因新突变

① 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）获得性耐药，20%为MET扩增；② 12例晚期NSCLC，吉非替尼和I型MET-TKI联合治疗后耐药，对肿瘤活检标本和血浆进行基于捕获的靶向超深度测序；③ 2例患者鉴定出2个新的MET获得性突变，Y1248H 和D1246N，体内外确认其对I型MET-TKI耐药；④ 携带其中一种突变的癌细胞对II型MET-TKI耐药，持续序贯应用MET-TKIs可获得较持久疗效，EGFR扩增亦成为MET-TKIs耐药机制。

表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 获得性耐药非小细胞肺癌(NSCLC) MET扩增

聚乙二醇精氨酸脱亚氨酶(ADI-PEG20)

ASS1缺陷型胸部恶性肿瘤：新药ADI-PEG 20 联合AP方案化疗

① 聚乙二醇精氨酸脱亚氨酶（ADI-PEG20）减少精氨琥珀酸合成酶1 （ASS1）阴性肿瘤的必需氨基酸水平；② 9例初治患者（5例恶性胸膜间皮瘤（MPM）, 4例NSCLC），采用3+3+3剂量递增模式，每周给予18mg/m2、27mg/m2, 或36mg/m2ADI-PEG20，联合每三周一次培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2，获得疾病稳定或疗效更佳的患者继续ADI-PEG20单药治疗；③ 38次不良事件，均为1-2度，9例为ADI-PEG 20相关；④ 7/9例（78%）患者观察到部分缓解，包括3例肉瘤样癌或双相MPM。

聚乙二醇精氨酸脱亚氨酶(ADI-PEG20) 精氨琥珀酸合成酶1 (ASS1) 恶性胸膜间皮瘤(MPM) 非小细胞肺癌(NSCLC) 培美曲塞

非小细胞肺癌(NSCLC)

肺癌放疗心毒性：临床试验数据联合分析

① 2004至2013年在两个中心开展4个前瞻性II期或III期非小细胞肺癌（NSCLC）放疗临床试验，125例患者入选其中之一；② 中位随访时间51个月，中位处方剂量70Gy，80%接受同步化疗，27%既往存在心脏疾病；③ 局部晚期NSCLC接受根治性放疗时，≥3度心脏事件的24个月的累积发生率超过10%，既往心脏病史和平均心脏剂量高与心脏事件显著相关；④ 谨慎计算心脏剂量以将放疗损伤最小化，但需权衡心脏风险与肿瘤控制，因为疾病进展预后更差。

非小细胞肺癌(NSCLC) 放射损伤心脏事件根治性放疗 Joep Beumer