免疫治疗

① 肺癌的精准诊断和治疗有赖于准确的TNM分期，明确的病理诊断，以及EGFR、BRAF V600E基因突变，ALK和ROS1重排，及PD-L1表达等分子检测；② 无驱动性突变晚期患者，一线含铂双药联合为标准治疗，抗血管新生治疗可改善PFS，但OS获益较小；③ 驱动性突变接受靶向治疗、未接受靶向治疗及无驱动性突变患者的中位OS分别为3.5年、2.4年和2.1年，免疫治疗可改善部分患者的PFS及OS；④ 精准诊断和治疗的发展方向是鉴定新的标志物，尤其是针对免疫治疗。

肺癌驱动性癌基因预后诊断总体生存期

免疫检查点抑制剂

核素标记的PD-1抗体用于肿瘤成像

① 制备（89）Zr-Df-纳武单抗示踪剂，采用人源化肺癌小鼠模型，体内示踪表达PD-1肿瘤浸润性T细胞的生物分布；② 体内外表达PD-1的活化T细胞与示踪剂的结合增加，通过靶向肿瘤和人源化A549荷瘤小鼠腮腺内局部活化T细胞表达PD-1，（89）Zr-Df-纳武单抗的PET成像可清晰描绘皮下肿瘤；③ T细胞在腮腺和泪腺的浸润清晰，并通过组织学确认；④ PD-1靶向药可体内成像肿瘤，有助于新的免疫治疗的设计和研发、疾病诊断、监测和患者分层。

免疫检查点抑制剂免疫治疗纳武单抗正电子发射断层扫描（PET）程序性细胞死亡（PD-1）

程序性细胞死亡-1（PD-1）

PD-1/PD-L1抗体疗效：深受肿瘤微环境影响

① 肺原位或皮下接种小鼠肺癌细胞（CMT167和LLC）；② 抗PD-1/PD-L1治疗对CMT167原位肿瘤的抑制率达95%，对皮下移植瘤的抑制率30%，LLC的原位肿瘤的抑制率为35%；③ 皮下CMT167肿瘤Foxp3+CD4+ T细胞更高，PD-1+CD4+T细胞更少，CMT167原位肿瘤的微环境中携带PD-L1（高）细胞的丰度增加；④ 在CMT167 细胞内沉默PD-L1，致原位肿瘤缩小且抗PD-L1治疗仍敏感，将CMT167细胞植入PD-L1-小鼠阻断原位肿瘤生长，提示PD-L1在肿瘤细胞及微环境中均起作用。

程序性细胞死亡-1（PD-1）非小细胞肺癌免疫治疗肿瘤微环境免疫检查点抑制剂

依维莫司

PD-1抗体nivolumab用于肾癌是否划算：成本效益分析

① 马尔可夫模型研究纳武单抗对照依维莫司和安慰剂二线治疗晚期肾细胞癌的成本效益，平均每个患者的总费用，纳武单抗为101070美元，依维莫司为50935美元；② 纳武单抗治疗提高0.24寿命年（LYs）（0.34 QALYs）；③ 增加的经济效益比（ICER）分别为146532美元/QALY和226197美元/QALY；④ 纳武单抗最长治疗持续时间限定2年，则ICER减少到121788美元/QALY；⑤ 每QALY支付愿意的阈值为10至15万美元，纳武单抗与依维莫司的经济效益相当，但高于安慰剂。

依维莫司晚期肾细胞癌成本效益免疫治疗程序性死亡1受体

CRISPR-Cas9基因工程

当crispr遇到肿瘤免疫治疗：Nature告诉你会发生什么！

① 开发了包含T细胞作为效应器和黑色素瘤细胞作为靶点的“二类细胞”（2CT）-CRISPR方法；② 干扰CD8+ T细胞效应器功能的肿瘤细胞内缺失的基因，在抗原提呈和干扰素-γ信号传导过程中起作用，与肿瘤基因组图谱中患者的细胞溶解活性相关；③ 在免疫治疗耐药的肿瘤中，鉴定出编码apelin受体APLNR的多个功能缺失性突变；④ APLNR与JAK1相互作用，调节肿瘤内的IFN-γ应答，在小鼠模型中，其功能缺失削弱过继性细胞和检查点阻断剂免疫治疗的疗效。

CRISPR-Cas9基因工程黑色素瘤免疫治疗 T细胞效应器功能 Gregory F Sonnenberg

吲哚胺2

胶质母细胞瘤：上调IDO，作为一种适应性免疫耐受机制

① 吲哚胺2、3双加氧酶（IDO1）介导免疫抑制；② 采用手术切除GBM、肿瘤基因组图谱、T细胞与GBM共培养、移植GBM的免疫缺陷小鼠模型；③ 原位杂交法检出手术切除标本表达IDO1，GBM IDO1 mRNA水平与溶细胞性和调节性T细胞标志物基因表达正相关，IFN-γ相关T细胞介导的肿瘤内IDO1水平升高，GBM IDO1水平增加与浸润性T细胞正相关，预后差；④ 为提高T细胞介导的疗效，治疗过程中应联合共抑制T细胞介导的IDO1升高。

吲哚胺2 3双加氧酶免疫治疗免疫抑制免疫检查点

IL-2复合物

肿瘤免疫治疗耐药：EZH2也掺和了一腿！

① 抗CTLA-4或 IL-2免疫治疗过程中，肿瘤内坏死因子-α（TNF-α）的产生和T细胞聚集导致黑色素瘤细胞中组蛋白甲基转移酶Ezh2表达增加，反过来沉默其自身的免疫原性和抗原提呈；② Ezh2失活逆转该耐药，与抗CTLA-4或 IL-2免疫治疗协同抑制黑色素瘤生长；③ 该抗肿瘤作用依赖于肿瘤内聚集的产生干扰素-γ（（IFN-γ）的PD-1（低）CD8+ T细胞和黑色素瘤细胞上PD-L1表达的下调；④ Ezh2是在靶向T细胞免疫治疗过程中调控黑色素瘤免疫逃逸的开关。

IL-2复合物抗CTLA-4 抗PD-1 表观遗传学免疫治疗

膀胱癌

膀胱癌如何逃逸免疫监视：PPARγ/RXRα信号通路

① 肌肉浸润性膀胱癌可能存在补偿性免疫逃逸机制；② RXRα的丝氨酸427位点（S427F/Y）复发性突变，通过PPARγ/RXRα异二聚体的构象活化，和PPARγ/RXRα局灶性扩增/过表达而调控PPARγ/RXRα依赖性转录；③ 活化的PPARγ/RXRα调控免疫细胞浸润，抑制炎症细胞因子的表达/分泌；④ PPARγ（高）/RXRα（S427F/Y）干扰CD8+ T细胞浸润，参与免疫治疗耐药，基因敲除 PPARγ或RXRα以及抑制PPARγ，可恢复免疫监视，恢复免疫治疗的敏感性。

膀胱癌免疫治疗癌基因 PPARγ/RXRα基因免疫监视

黑色素瘤

CRISPR技术筛选肿瘤免疫新靶点：PTPN2，值得一看？

① PD-1检查点阻断的免疫治疗在少数癌症患者中有效；② 检测黑色素瘤中2368个基因的表达，鉴定哪些基因协同检查点阻断，哪些抵抗检查点阻断；③ 重新找到已知的免疫逃逸分子PD-L1和CD47，并证实干扰素-β信号传导缺失导对免疫治疗的抵抗；④ 多种不同途径的基因缺失导致肿瘤对免疫治疗敏感，包括NF-κB信号、抗原提呈和未折叠蛋白应答；⑤ 肿瘤细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2缺失，通过增强干扰素-γ介导的抗原提呈和生长抑制增加免疫治疗的功效。

黑色素瘤免疫治疗检查点阻断蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2

检查点抑制

B7-H3：免疫治疗新靶点？

① 抗原提呈细胞结构性表达B7超家族成员之一的B7-H3即CD276，抑制T细胞活化和自身免疫；② B7-H3表达与不良预后相关，如晚期、肿瘤大、淋巴结转移、生存期短、复发率高，肿瘤微环境诱导其表达；③ B7-H3缺陷小鼠或用B7-H3抗体处理，抑制肿瘤生长的作用依赖于NK和CD8+T细胞；④ 细胞毒性淋巴细胞（CTL）表达B7-H3受体，B7-H3抑制受体活性，其缺陷导致荷瘤小鼠CTL功能增强；⑤ 联合阻断B7-H3和PD-1，提高抗肿瘤疗效，B7-H3检查点是新的治疗靶点。

检查点抑制免疫治疗肿瘤免疫 B7-H3

黑色素瘤

溶瘤病毒联合CTLA-4抗体：临床试验成功！

① 第7届芝加哥黑色素瘤/皮肤癌欧洲会后会，单纯疱疹病毒1为基础的溶瘤病毒T-VEC联合伊匹单抗治疗不可手术IIIb或IV期黑色素瘤的II期开放性临床研究；② 198例不可手术IIIb到IV期、有可测量/可注射病灶的黑色素瘤患者，1：1随机接受T-VEC联合伊匹单抗或伊匹单抗单药，中位随访时间分别为68周和58周；③ 联合组ORR翻倍，分别为38.7%和18%，OR 2.9，更多CR和PR，疾病控制率更高，所有亚组分析均提示ORR改善，PFS改善不明显；④ 无非预期不良事件。

黑色素瘤免疫治疗 CTLA-4抑制剂 PD-1抑制剂预后

细胞毒性T细胞(CTLs)

免疫细胞也懂得“不忘本”：组织来源与抗癌免疫能力

① 强化细胞毒性T细胞（CTLs）的抗肿瘤应答的治疗有效，对初治肺癌患者肿瘤浸润CTLs进行转录组分析；② T细胞抗原受体（TCR）及免疫检查点分子如4-1BB、PD-1和TIM-3的活化相关分子的表达异质性很大；③ CTLs密度高的肿瘤富含与组织残存记忆细胞（TRM细胞）如CD103相关的转录，CD103（Hi）肿瘤的CTLs表现出细胞毒性增强，肿瘤内TRM细胞密度越高，肺癌患者生存获益越多，与CTL密度无关；④ 确定肿瘤浸润CTLs的“分子指纹”，鉴定出免疫治疗的潜在新靶点。

细胞毒性T细胞(CTLs) 免疫治疗肺癌 T细胞抗原受体(TCR) 免疫检查点

肝细胞癌(HCC)

北大、世纪坛、安进强强联手：cell杂志发文揭秘肝癌免疫微环境

① 对6例肝细胞癌（HCC）患者的外周血、肿瘤和连接的正常组织中分离的5063个T细胞进行深度单细胞RNA测序；② 这些单个细胞的转录情况，及组装的T细胞受体（TCR）测序，根据其分子和功能特性，可鉴定出11个T细胞亚群，划定其发展轨迹；③ HCC中优先富集和强效地克隆扩增耗竭的CD8（+） T细胞和Tregs特定亚群，鉴定出每一亚群的特征性基因；④ 其中layilin基因在活化的CD8（+） T细胞和Tregs中上调，在体外抑制CD8（+） T细胞的功能。

肝细胞癌(HCC) RNA测序 T细胞受体(TCR) CD8(+) T细胞免疫治疗

MET外显子14跳跃突变

MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌：对PD-1抗体的疗效，似乎打折扣

① 4%的非小细胞肺癌（NSCLCs）患者有MET外显子14跳跃突变（METΔ14），前瞻性试验已观察到MET抑制的治疗反应；② 研究纳入63例复发性/转移性METΔ14 NSCLC患者，41例能进行PD-L1分析，18例PD-L1表达率≥50%，7例1-49%，16例<1%；③ 对15名患者给予PD-L1免疫治疗，总体应答率13%：PD-L1≥50%者33%（1/3），PD-L1<1%者20%（1/5）；④ 大部分METΔ14 NSCLC患者表达PD-L1，但是对PD-L1免疫治疗的总体反应不佳，具体机制仍待研究。

MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌(NSCLCs) PD-L1表达免疫治疗

腺泡软组织肉瘤

腺泡状软组织肉瘤：免疫治疗，安全有效

① 腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种惰性的特殊的软组织肉瘤，缺乏有效的治疗方式；② 入组18例ASPS患者，进行基因组分析、免疫分析，随访对免疫治疗的反应；③ 入组时44%局限期，56%晚期，中位生存时间为17年；④ 4例患者接受PD-1抗体，1例完全缓解、2例部分缓解、1例疾病稳定；⑤ 基因组分析，基因突变负荷、免疫细胞浸润等与免疫治疗疗效似乎无关，免疫治疗疗效与肿瘤的微卫星不稳定有关。

腺泡软组织肉瘤免疫治疗 Sarcoma Soft Tissue

EGFR突变

液体活检：动态监测靶向药疗效

① 8例EGFR突变NSCLC患者，治疗期间，收集91份血浆样本，分析体细胞突变，定量ctDNA水平的变化，亚组患者收集疾病进展前后血样；② 在治疗开始时血浆L858R、T790M和TP53突变水平升高，影像学缓解后下降，疾病进展时这些突变的水平上升，EGFR靶向治疗有效后下降，疾病进展前再次上升；③ 监测ctDNA的定量变化，更易于判断接受免疫治疗和TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者的疗效或疾病进展。

EGFR突变循环肿瘤DNA(ctDNA) 非小细胞肺癌(NSCLC) 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 免疫治疗

抗程序性死亡配体-1 (PD-L1)

PD-L1抗体联合化疗用于晚期肺癌：客观有效率36%-64%

① 化疗具有免疫调控作用，诱导肿瘤抗原释放，Atezo为人源化Fc区域修饰的PD-L1单抗，阻断与PD1的相互作用；② 截止2016年8月30日，76例初治晚期NSCLC患者可评估，atezo 15 mg/kg IV q3w，分三组联合标准剂量的化疗最多6周期，atezo维持治疗，直到无临床获益；③ 最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞缺乏症和贫血；④ 三组确认的ORRs分别为36%、64%和46%；⑤ Atezo与多种化疗方案联合治疗晚期NSCLC的耐受性良好，ORR支持atezo与化疗有协同作用。

抗程序性死亡配体-1 (PD-L1) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 客观缓解率(ORR) 治疗相关不良事件免疫治疗

癌症

纳米材料助力免疫治疗（必读综述）

癌症免疫治疗疫苗纳米颗粒 Philipp Rausch

大肠癌

Gut教你如何高通量筛选肠癌T细胞抗原表位

① 癌细胞发生体细胞突变，会产生新生突变（neoantigen），neoantigen上的特定表位（neoepitope）可被T细胞识别；② 利用高通量测序结合免疫学分析，方筛选大肠癌细胞系、肿瘤干细胞中的neoepitope；③ 根据鉴定出来的neoepitope合成相应的肽段，可在体外刺激CD4+或CD8+T细胞激活；这些T细胞可特异性识别表达对应neoepitope的癌细胞；④ 在一位病人的样本中，特异性识别鉴定出来的neoepitope的T细胞克隆性扩增，初步印证了该方法的可靠性。

大肠癌基因突变肿瘤抗原免疫治疗 ANTIGENS