免疫逃逸

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中山大学：KRAS突变如何驱动结直肠癌的免疫逃逸？

中山大学的Zeng Ziwei和Kang Liang团队合作在Advanced Science发表文章，对KRAS突变如何驱动结直肠癌免疫逃逸进行探究。KRAS突变肿瘤细胞通过分泌乳酸，增加CD8+ T细胞对活化诱导细胞死亡的敏感性，显著减少肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。

结直肠癌 KRAS突变免疫逃逸

国内团队STM封面：让大肠癌对免疫治疗敏感的新靶点

结直肠癌（CRC）中CD8+T细胞浸润高预示预后良好，免疫治疗反应性好；然而，由于T细胞浸润不良，绝大多数大肠癌患者不能从免疫治疗中获益。因此，需要更好地了解T细胞不能浸润CRC的机制。中国医学科学院北京协和医学院的花芳和张海增作为共同通讯作者，在Science Translational Medicine发表封面文章，发现癌蛋白TRIB3负向调控CRC中CD8+ T细胞的浸润，抑制TRIB3可增加CRC对免疫检查点阻断治疗的敏感性，或可成为靶点用于治疗免疫性“冷”的CRC。

结直肠癌 TRIB3 CD8+ T细胞免疫逃逸

转移性结直肠癌（mCRC）

化疗+抗EGFR+抗PD-L1或可治疗转移性大肠癌

在微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，免疫检查点阻断没有明显的效果。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的文章，纳入43例微卫星稳定的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，接受化疗+抗EGFR+抗PD-L1联合治疗。结果显示，大多数病人出现早期肿瘤缩小的现象。同时表达高亲和力FcγR3a的患者中出现PD-L1突变的肿瘤亚克隆，将损伤抗PD-L1的治疗效果，但也增加T细胞的杀伤功能。将抗PD-L1增加进标准治疗方案中具有可行性和安全性。

转移性结直肠癌（mCRC） PD-L1 免疫逃逸

视神经蛋白的缺失如何导致大肠癌免疫逃逸？

IFN-γ和MHC-I信号基因突变导致肿瘤对免疫治疗抵抗。而结直肠癌患者很少出现IFN和MHC信号基因突变，但也常常对免疫治疗有抵抗力。Cancer Discovery近期发表的文章，结直肠癌（CRC）中，视神经蛋白通过与AP3D1互作，抑制棕榈酸化的IFNGR1被分选进入溶酶体降解的过程，维持IFN-γ和MHC-I通路完整性。而结直肠癌早期就出现视神经蛋白的缺失，视神经素缺失导致结直肠癌免疫逃避和内在免疫治疗抵抗。

结直肠癌视神经蛋白免疫逃逸

果糖帮助黑色素瘤抵抗免疫治疗

最新发表在Cancer Immunology Research的研究揭示了膳食果糖是肿瘤免疫逃避的驱动因素，血红素加氧酶-1（HO-1）的表达是肿瘤免疫治疗耐药机制，是联合肿瘤免疫治疗的一个有前景的分子靶点。

黑色素瘤 Obesity T cells immunotherapy fructose

Nature：胰腺癌细胞通过自噬进行免疫逃逸

免疫逃避是癌症治疗的主要障碍，常见的逃避机制包括主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的突变或杂合性缺失，从而导致抗原呈递受损，这也与免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性有关。然而，在对包括ICB在内的多数治疗方法表现出耐药性的胰腺导管腺癌（PDAC）中，尽管MHC-I表达下调，但却很少发现导致MHC-I丢失的突变。最新发表在Nature的研究发现，PDAC细胞通过自噬途径降低主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达，阻碍PDAC细胞抗原递呈能力。而抑制自噬可通过恢复细胞表面MHC-I水平而提高细胞抗原递呈能力，抑制肿瘤生长。此外，抑制自噬还可敏化ICB（抗PD-1和抗CTLA-4抗体）治疗。

胰腺癌 MHC-I 免疫逃逸自噬免疫检查点阻断(ICB)

Nature：致病菌借助噬菌体，躲避宿主免疫防御

人体内的一部分抗体可靶向耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的细胞壁磷壁酸（WTA），后者是一种N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）修饰的磷酸核糖醇（RboP）表面多聚物。Nature上发表的一项最新研究，鉴定出了MRSA躲避宿主免疫防御的新机制：一些MRSA菌株中含有编码了特殊糖基转移酶的前噬菌体，这种特殊糖基转移酶可将GlcNAc修饰在WTA的不同位点，而GlcNAc修饰位点是免疫识别的重要靶点。该发现为MRSA感染的治疗策略及疫苗设计提供了新的研究方向。

免疫逃逸耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细胞壁糖基化 Arne Astrup

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)

什么？肿瘤浸润巨噬细胞上也有PD-1！

① 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）为免疫检查点受体，活化的T细胞中上调，以诱导免疫耐受，肿瘤细胞通常过表达PD-1的配体，程序性细胞死亡配体1 （PD-L1），易于免疫逃逸；② 肿瘤浸润巨噬细胞（TAMs）表达PD-1，小鼠肿瘤模型中，TAM PD-1表达增加，人类原发性肿瘤中，随着分期的进展而增加；③ TAM PD-1表达与对肿瘤细胞的吞噬潜能负相关，体内阻断PD-1–PD-L1促进巨噬细胞吞噬作用，抑制肿瘤生长，以巨噬细胞依赖性方式延长荷瘤小鼠模型的生存期。

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1) 程序性细胞死亡配体1 (PD-L1) 肿瘤浸润巨噬细胞(TAMs) 吞噬作用免疫逃逸

异柠檬酸脱氢酶基因IDH

IDH基因突变与肿瘤免疫：不得不说的故事

① 异柠檬酸脱氢酶基因IDH1和 IDH2突变是低度神经胶质瘤（LGG）发展过程中起始突变；② IDH突变（IDH-MUT）肿瘤中细胞毒T淋巴细胞相关基因、IFN-γ诱导趋化因子如CXCL10表达下降；③ 导入突变的IDH1，或用肿瘤代谢物R-2- 羟戊二酸（2HG）处理，CXCL10下降，与CXCL10调控因子STAT1产生减少相关，突变IDH1的表达抑制T细胞向肿瘤位点的聚集，可被突变IDH1特异性抑制剂IDH-35逆转；④ IDH-35可提高IDH-MUT神经胶质瘤荷瘤小鼠的疫苗免疫治疗的疗效。

异柠檬酸脱氢酶基因IDH 低度神经胶质瘤(LGG) α-酮戊二酸盐肿瘤代谢物R-2- 羟戊二酸(2HG) 肿瘤基因组图谱 (TCGA)

MYC基因与肿瘤免疫：不得不说的秘密

① 肿瘤发生的最初，总是与原癌基因的激活以及抑癌基因的失活有关；② 然而最新的研究发现，除了导致肿瘤细胞的增殖生长之外，原癌基因的表达还会影响免疫系统，并导致免疫抑制作用；③ 原癌基因的表达或者抑癌基因的缺失，会导致类似PD-L1的免疫检查点的表达，并导致免疫抑制的效果；④ 而MYC基因就是这样一个可能抑制免疫反应的原癌基因；⑤ 针对MYC这样的原癌基因的治疗可能重新唤醒免疫系统攻击肿瘤组织。

MYC基因肿瘤免疫治疗原癌基因抑癌基因免疫逃逸

I型干扰素受体IFNAR1

IFNAR1降解：肿瘤免疫逃逸的新机制？

① 肿瘤诱导I型干扰素受体IFNAR1链降解，成为结直肠癌（CRC）新的免疫逃逸机制，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成导致免疫治疗耐药；② 肿瘤内IFN信号与预后相关，CRC中IFN相关基因信号传导减弱，蛋白质表达水平下降IFN，IFNAR1低表达者预后差；③ IFNAR1蛋白的降解联系了TME与IFN信号传导通路受抑；通过降解表面IFNAR1，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生存而促进免疫抑制性TME的形成；④ 稳定IFNAR1抑制肿瘤生长，提高免疫治疗疗效。

I型干扰素受体IFNAR1 结直肠癌（CRC）免疫逃逸肿瘤微环境（TME）

循环肿瘤细胞(CTCs)

循环肿瘤细胞与抗肿瘤免疫：重磅综述

① 肿瘤细胞的转移性播散是肿瘤相关死亡的重要原因；② 对CTCs及DTCs的研究加深对肿瘤转移机制的理解，进而探索肿瘤细胞分子学改变及耐药机理；③ 脱离了肿瘤原发部位的循环肿瘤细胞失去了免疫抑制的肿瘤微环境保护，理论上更容易受到免疫效应细胞的攻击，由此推断，这可能是肿瘤转移的“软肋”；④ 这篇文章主要围绕CTCs及DTCs与免疫系统的相互作用展开讨论，包括肿瘤免疫编辑、免疫监视、免疫逃逸及转移灶形成等。

循环肿瘤细胞(CTCs) 播散肿瘤细胞(DTCs) 免疫监视免疫逃逸肿瘤转移