非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌（NSCLC）联合免疫治疗靶向治疗

lorlatinib

ALK阳性肺癌治疗的新利器

美国FDA授予了劳拉替尼加速批准用于治疗ALK阳性的并在一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后发生进展的非小细胞肺癌患者。本文是该药临床研究的详细报告。

lorlatinib 非小细胞肺癌（NSCLC） ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） Pei Zhang

非小细胞肺癌（NSCLC）

转移性非小细胞肺癌治疗新策略

这篇来自纽约威尔康奈尔医学研究所发表在Nature Med上的论文，证实了放疗通过上调癌抗原基因表达，诱导了免疫原性突变的扩张，引发了远位全身反应，从而表现出放疗与抗CTLA-4联合治疗的疗效。为晚期NSCLC治疗开辟了一条新道路。

非小细胞肺癌（NSCLC）放射治疗远位反应抗CTLA-4单抗 ipilimumab

非小细胞肺癌（NSCLC）

一种新的基于血液的肿瘤突变负荷预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的方法

本研究开发、测试并验证了一种无创的基于血液的TMB测定法，能更好地预测免疫治疗的疗效。

非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤免疫治疗肿瘤突变负荷 Michael A Nash Zhaowei Liu

非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌免疫治疗单药vs联合方案疗效分析

意大利两位肿瘤学者撰写的本评述，全面概述了3种PD-L1新药治疗非小细胞肺癌的临床试验结果。

非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤免疫治疗 Ye Liu Xiaofeng Li Hong Shan

IL-15激动剂

IL-15激活剂ALT-803临床I期试验结果喜人

该试验证明，ALT-803能与纳武单抗联用在门诊对患者进行安全治疗。研究人员首次发现IL-15对NSCLC患者的疗效。

IL-15激动剂非小细胞肺癌（NSCLC）纳武单抗 Weiping Chen Dianwen Ju

非小细胞肺癌（NSCLC）

mTOR抑制剂+WEE1抑制剂：能攻克KRAS突变？

① KRAS激活突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的致癌驱动因素；② 联合抑制mTOR和WEE1，在KRAS突变NSCLC细胞系中可选择性诱导有效的协同细胞毒作用，在鼠肺腺癌模型中能延缓人类肿瘤异种移植生长并导致肿瘤消退；③ mTOR抑制通过消除DNA修复补偿性激活来加强WEE1抑制，在KRAS突变NSCLC中加重DNA损伤，该效应由cyclin D1部分减少导致；④ DNA修复受损是WEE1和mTOR联合抑制的有效协同作用的基础，并支持对KRAS突变肺癌患者双重治疗的临床评价。

非小细胞肺癌（NSCLC） KRAS突变 DNA修复 WEE1抑制 mTOR抑制

质子放疗

质子放疗联合化疗用于III期肺癌：高效、低毒

① 质子放疗相比于光子放疗能量释放更精准、副作用更小，因此有望用于多种肿瘤的根治性放疗中；② 本研究纳入64名不可切除的、临床分期为III期、KPS评分>70分、确诊前6个月内体重下降小于10%的肺癌病人，给予50Gy/4Fx质子放疗联合同步化疗；③ 平均随访79.6个月，中位生存期为26.5个月，5年生存率为29%，5年累计远处转移率和局部复发率分别为54%和28%；④ 急性期和远期的放射性肺炎、食管炎、食管狭窄等副作用发生率低，未出现治疗相关性死亡。

质子放疗非小细胞肺癌（NSCLC）长期随访 Valerie Sung Valerie Sung

非小细胞肺癌（NSCLC）

早期非鳞非小细胞肺癌：免疫预后指标

① 随着筛查的进行，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率增加，需要可靠的预后性生物标志物以鉴定复发风险高的患者进行辅助治疗；② 2414例非鳞NSCLC的样本，采用训练数据集建构含40个基因的25个基因对的预后性免疫特征；③ 免疫特征可显著将I、IA、IB或II期患者按总体生存期分为高和低风险组，校正临床和病理因素后，仍是独立的预后因素；④ 临床和免疫特征结合提高预后的准确性，需行前瞻性研究以检测其在非鳞NSCLC个体化治疗中的作用。

非小细胞肺癌（NSCLC）生物标志物免疫特征总体生存期(OS)

非小细胞肺癌（NSCLC）

FDA批准达拉菲尼+曲美替尼用于治疗BRAF突变的非小细胞肺癌

① FDA批准dabrafenib和trametinib组合用于治疗BRAF V600–阳性晚期或转移性非–小细胞肺癌（NSCLC）的患者；② FDA还批准了Oncomine DX指标测试，利用下一代测序（NGS）检测BRAF、ROS1的存在与EGFR基因突变；③ 该批准是基于一个针对 IV期非小细胞肺癌患者的三队列、多中心、非随机、开放标签的临床研究结果；④ 此前的2014年1月，FDA批准dabrafenib和trametinib组合用于治疗转移性黑色素瘤的患者。

非小细胞肺癌（NSCLC）达拉菲尼（Dabrafenib）曲美替尼（Trametinib）下一代测序（NGS）

曲妥珠单抗emtansine

HER2扩增的非小细胞肺癌患者接受T-DM1治疗：高选择病人有效率20%

① T-DM1为抗体耦联药物，批准治疗HER2阳性晚期乳腺癌；② 中心实验室免疫组化法检测HER2过表达mNSCLC，既往含铂方案化疗，T-DM1 3.6 mg/kg，每3周一周期；③ 393例患者筛选，102 （27%）例IHC2+，29 （7%）例 IHC3+，49例（IHC2+, n = 29； IHC3+, n = 20）接受T-DM1治疗；④ IHC2+患者无缓解，4例 IHC3+患者部分缓解，中位疗效持续时间7.3个月，IHC2+和IHC3+中位无进展生存期分别为2.6个月和2.7个月，中位总体生存期分别为12.2个月和12.1个月。

曲妥珠单抗emtansine HER2过表达非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌（NSCLC）

PD-1抑制剂治疗KRAS突变肺癌：临床获益率36%

① 晚期NSCLC最常见的遗传学改变是KRASm，约占25%。与吸烟相关，高突变负荷与CI治疗疗效相关；② 25例患者纳入回顾性分析PD-1/PDL-1 CI治疗二代测序法确定的KRASm（伴或不伴TP53m协同突变）NSCLC患者的疗效；③ 68%女性，中位年龄54岁，95%既往吸烟/目前正在吸烟，95%腺癌，59%具有2个或以上转移灶，36% immuneCI作为三线或以上治疗；④ CBR为36%，中位TTP 3.7个月，11例患者存在KRASm/TP53m协同突变，与CB无关。

非小细胞肺癌（NSCLC） KRAS突变免疫检查点抑制剂

人表皮生长因子2(HER2

晚期HER2突变的肺癌接受阿法替尼治疗：有效率15%

① 人表皮生长因子2（HER2, ERBB2）突变为3%肺癌的驱动性癌基因，阿法替尼为HER1 （EGFR）、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制剂；② 回顾性分析2009年至2016年在7个中心阿法替尼治疗HER2突变晚期肺癌的患者数据，27例HER2突变晚期肺癌接受阿法替尼治疗；③ 中位年龄63岁，59%为男性，67%非吸烟，16例（59%）患者存在20外显子12个碱基对的YVMA框内插入（p.A775_G776insYVMA）；④ 客观缓解率15%（n = 4），自诊断开始的中位总体生存期为23个月。

人表皮生长因子2(HER2 阿法替尼非小细胞肺癌（NSCLC）酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 驱动性癌基因

EGFR敏感性突变

EGFR突变的肺癌：靶向药与化疗药“交叉轮换”，是否可行

① 自2014年3月至2016年5月，45例IIIB/IV期NSCLC患者，携带EGFR 19外显子缺失/L858R突变，一线吉非替尼治疗后缓解，二线化疗后，口服吉非替尼250mg/天，直到疾病进展或死亡或不可耐受毒性；② 自基线至吉非替尼治疗结束，每次访视动态收集血样，用液滴数字PCR法检测EGFR突变；③ 43例患者纳入全分析集（FAS）进行疗效分析：吉非替尼再治疗组DCR 69.8%，ORR 4.7%，中位PFS和OS分别为4.4个月和8.0个月；④ 吉非替尼再治疗后EGFR状态发生明显改变。

EGFR敏感性突变非小细胞肺癌（NSCLC） T790M突变吉非替尼

非小细胞肺癌（NSCLC）

PD-1抗体+CTLA-4抗体一线治疗晚期非小细胞肺癌：有效率最高92%

① 完全人源化抗PD-1抗体N长期改善复治晚期NSCLC的OS；② CheckMate 012 N+I一线治疗晚期NSCLC，在N+I Q12W和N+I Q6W组，分别有42%和31%患者发生3–4度治疗相关AEs，每组均有18%患者因TRAEs中止治疗，最常见的TRAEs，分别为瘙痒症和腹泻以及乏力和腹泻；③ N+I Q12W和N+I Q6W组的ORR分别为47%和38%，PD-L1表达≥50%、≥1%和<1%患者的ORR分别为92%、57%和21%；④ N+I一线治疗安全性良好，疗效可观且持久，肿瘤PD-L1表达≥1%的患者疗效提高。

非小细胞肺癌（NSCLC） Nivolumab单抗 ipilimumab单抗抗PD-1抗体 PD-L1表达

非小细胞肺癌（NSCLC）

循环肿瘤DNA与化疗疗效：密切相关

① 48例患者入组，基线、每两个化疗周期和疾病进展时收集血样，分离cfDNA片段和基因组DNA，富集成1.15M大小的小组，涵盖1086个基因的外显子区域；② 15例患者（训练集）中经常发生17个基因的改变，验证集33例患者，建立了包括6个基因（PIK3CA, KIF5B, CD74, XRCC1, MTHFR和KRAS）的预测模型；③ 6基因小组的突变负荷可准确预测患者的疗效，PR、SD 和PD患者基线cfDNA浓度无显著差异；④ cfDNA分子特征与NSCLC患者一线含铂方案化疗的疗效显著相关。

非小细胞肺癌（NSCLC）循环血游离细胞DNA(cfDNA) 肿瘤突变负荷单核苷酸异构体(SNV) 一线化疗

艾乐替尼（ALC）

艾乐替尼 PK 克唑替尼：ALK突变阳性的肺癌，靶向药首选哪一个？

① ALC是高选择性的具有中枢神经系统（CNS）活性的ALK络氨酸酶抑制剂；② J-ALEX研究纳入了207例晚期ALK+ 非小细胞肺癌患者，随机均分为2组，接受ALC 300mg bid或CRZ 250mg bid，直至疾病进展或发生不能耐受的毒性反应；③ 分析2016年9月之前的116次事件：ALC组中位PFS为25.9个月，CRZ组为10.2个月；④ 对入组时无CNS转移的患者，ALC能阻止CNS进展（HR=0.51）；⑤ 发生率高于30%的不良事件：ALC组为便秘和鼻咽炎，CRZ组事件种类更多且发生率更高。

艾乐替尼（ALC）克唑替尼（CRZ）非小细胞肺癌（NSCLC） j-alex研究

曲妥珠单抗（Trastuzumab ）

EGFR靶向药耐药后HER2通路激活的肺癌病人：试一试赫赛汀？

① 21例肿瘤患者（EGFR抑制剂治疗后，HER2+ EGFR突变患者）参与紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的安全性和功效研究；② 17例可评估，主要终点：7例PR，CT评价前：2例SD、7例PD、1例具临床进展；③ 3例≥3级毒性：疲劳、神经病变和中性粒细胞减少症；④ 4例（6例中）HER2为阴性，表明该组合可有效针对HER2阳性肿瘤细胞，且HER2是有效靶标；⑤ 联合治疗耐受性良好，且对EGFR突变和HER2旁路激活并EGFR抑制剂耐受肿瘤患者持久客观肿瘤反应。

曲妥珠单抗（Trastuzumab ）紫杉醇（Paclitaxel ）非小细胞肺癌（NSCLC） EGFR突变 HER2阳性

Lorlatinib分子

劳拉替尼治疗其他靶向药耐药的ALK阳性肺癌：有效率50%左右

① Lorlatinib为选择性、强效、可透过血脑屏障、二代ALK/ROS1 TKI；② ALK+ 或ROS1+ NSCLC患者，伴或不伴无症状性未治疗或治疗后的CNS转移，根据既往治疗和重排状态，入组6个扩展队列，分别为EXP 1-5、ALK+和EXP 6、ROS1+，lorlatinib 剂量100mg QD；③ 82例ALK+患者入组EXP 2-5组，最常见的治疗相关AEs （TRAEs）和3/4度TRAEs为高胆固醇血症和高甘油三酯血症；④ EXP 2-5的ORR和IC-ORR分别为57%、44%、25%、31%和60%、56%、43%、50%。

Lorlatinib分子 ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 中枢神经系统转移