肿瘤异质性

肿瘤异质性结直肠癌细胞 3D生物打印药物筛选辐射治疗

目前关于结直肠恶性肿瘤的遗传进化和肿瘤内异质性的研究有很多，但表观遗传变化也会导致癌细胞之间的表型变异，因此，癌症基因组和表观基因组如何同时进化和塑造肿瘤内遗传和表观遗传异质性仍有待探索。近日，意大利人类技术中心Andrea Sottoriva团队与英国伦敦肿瘤研究院、伦敦玛丽女王大学巴兹癌症研究所Trevor A. Graham团队合作在Nature发表最新文章，使用单个腺体的空间多组学分析研究结直肠肿瘤的基因组和表观基因组的共同进化，该研究提供了遗传和表观遗传肿瘤异质性图谱，对理解结直肠癌生物学具有重要意义。

结直肠癌肿瘤异质性遗传表观遗传共同演化

结直肠癌肝转移

国内团队Cell子刊：肿瘤浸润的活化B细胞可以抑制大肠癌肝转移

肝转移是影响结直肠癌（CRC）预后最重要的原因之一，其发生率和死亡率均较高。结直肠癌肝转移（CRC-LM）的治疗已成为世界医学难题，亟待突破。由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能等不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性。近年来研究显示肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。然而，目前对于CRC-LM，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。其次，哪些重要免疫细胞影响了CRC-LM，并且导致左半、右半结肠癌的异质性以及患者预后差异，目前仍不明确。来自复旦大学基础医学院的朱棣团队联合复旦大学附属中山医院的许剑民团队，在Cell Reports发表一项研究，揭示了B细胞在结直肠癌肝转移中的重要作用，为结直肠癌肝转移的治疗提供了新策略。

结直肠癌肝转移单细胞测序肿瘤异质性 Wnt信号通路

结直肠癌

Science子刊：转移性大肠癌的克隆进化

在转移性结直肠癌（mCRC）中，肿瘤的异质性和演化可导致治疗耐药。患者来源的异种移植（PDXs）模型可以模拟mCRC的生物学特征，但是该模型能否准确模拟人类肿瘤异质性尚不清楚。目前mCRC的基因组研究范围有限，缺乏匹配的PDXs。因此，肿瘤异质性景观及其对转移和PDXs演化的影响也不明确。最新发表在《Science Advances》的研究通过对CRC患者原发肿瘤、转移样品、PDX样本及正常组织样本测序，发现PDX模型不能充分代表亲代肿瘤的亚克隆异质性。

结直肠癌肿瘤异质性 PDX模型克隆演化精准医学

结直肠癌

Nature子刊：大肠癌细胞生长过程中的侵袭模式

瘤内异质性（ITH）可能代表了克隆进化，适应度更高的亚克隆带来更多的恶性表型，而侵袭构成了进化的瓶颈。另一种可能是，ITH代表了具有多个亚克隆侵袭的分支进化。这两个模型分别预测了按表型排列的亚克隆的层次结构，或多个表型相同的亚克隆。发表在Nature Communications的最新研究使用合并祖先、表观分类学指征等方法分析了来自12位结直肠癌（CRC）患者的325个小肿瘤区，旨在探索其入侵模式。该研究发现小肿瘤区中存在不同亚克隆，且60%亚克隆共享浅表生长和侵袭表型，侵袭性和转移性亚克隆出现在祖先树的早期。在大多数肿瘤中发现的早期多克隆侵袭预示了具有相似恶性潜能共进化亚克隆的扩张，表明在CRC生长过程中的侵袭障碍最小。

结直肠癌 colon cancer Tumour heterogeneity 肿瘤异质性亚克隆

肝癌

Cell子刊：肝癌细胞如何重塑肿瘤微环境（海外华人团队）

癌症是一个进化过程的结果，在外部压力（如肿瘤微环境（TME））的作用下，确定性的肿瘤特征被优先选择以适应生存，同时也引入某些随机特征。因此，复杂的癌症基因组学和TME在各类组织或单个肿瘤中被认为是恶性实体肿瘤的常见现象。这些特点造成了分子层面的难题，即如何定义有效的分子靶向治疗。因此，了解癌症基因组的多样性，特别是瘤内异质性（ITH），有助于改善治疗失败、耐药性等最终致命的困境。来自美国国家癌症研究所的Xin Wei Wang团队近日在Cancer Cell杂志发表的文章探究了肝癌细胞如何驱动肿瘤微环境的重编程。该研究结果有助于了解肝癌的不同生态系统及其对患者预后的影响。

肝癌 liver cancer Hepatocellular carcinoma cholangiocarcinoma Single-cell

胃肠癌

Nature子刊：高效检测胃肠癌耐药突变，液体活检or组织活检？

在肿瘤治疗过程中，肿瘤异质性可以驱动多个肿瘤亚克隆的进化，这些亚克隆在个体患者中具有独特的耐药机制。已有的病例报告表明，液体活检（尤其是无细胞DNA （cfDNA））可能更好地捕获获得性耐药的异质性。然而，cfDNA与标准的单病灶肿瘤活检的有效性尚未直接在靶向治疗进展后的大规模前瞻性患者中进行比较。最新发表在Nature Medicine杂志的研究填补了这一空白。该研究纳入42名分子定义的、经靶向治疗产生耐药的胃肠癌患者，使用高通量测序（NGS）、全基因组测序（WES）、RNA测序等技术，对比检测了患者cfDNA和肿瘤组织捕获单个患者不同肿瘤病变中异质分子改变的能力。该研究发现使用cfDNA可更高效地检测获得性耐药改变及肿瘤异质性，并暗示了获得性耐药的特点是肿瘤的异质性。

胃肠癌液体活检组织活检 cfDNA 肿瘤原发灶

胰腺癌

趋化因子在胰腺癌免疫逃逸中的重要作用

Immunity上发表的一篇Preview，对同期发表的一篇胰腺癌免疫治疗的article的研究内容和结果进行了概述，研究结论为胰腺癌细胞异质性通过趋化因子影响肿瘤免疫逃逸；preview作者扩展评述了趋化因子CXCL1与CXCL9/10构成了肿瘤免疫调节的阴和阳部分。

胰腺癌肿瘤异质性肿瘤免疫逃逸 Jian Zhan Tong Meng

精准治疗

直捣黄龙：靶向肿瘤进化！

① 分子诊断学领域的技术进步，包括利用血液样本进行肿瘤基因分型，可研究肿瘤患者的克隆进化，增加了精准治疗的新维度——时间；② 靶点不再仅仅是个体的癌基因，亦应考虑人类肿瘤进化的特征；监测肿瘤进化的技术包括多区域测序、系统发育树、液体活检；③ 治疗过程中肿瘤的进化包括既存的继发性耐药、获得性继续性耐药；④ 靶向肿瘤进化的方法包括调控基因组不稳定、靶向克隆突变、联合治疗、免疫治疗靶向重要突变、预防性联合治疗。

精准治疗肿瘤进化耐药肿瘤异质性

患者来源的肿瘤移植瘤

BRAF抑制剂耐药，怎么破：多管齐下！

① 采用单细胞测序和患者来源的肿瘤移植瘤（PDXs）模型，BRAF V600E突变肿瘤对ERK抑制剂（ERKi）单药治疗耐药或原发不敏感；② 在ERKi处理的选择性压力下，通过平行进化轨迹选择和增殖BRAF（amp）细胞，维持肿瘤内异质性；③ 在ERKi的处理下，BRAF（amp）具有选择性生长优势，序贯治疗选择BRAF拷贝数增加的细胞，间歇联合治疗抑制BRAF扩增的克隆；④ RAF、MEK和ERK激酶同步靶向治疗，应用高适应度阈值预防高水平BRAF（amp）亚克隆的增殖。

患者来源的肿瘤移植瘤细胞外信号传导调控激酶（ERK） BRAF因子肿瘤异质性

胰腺导管腺癌(PDAC)

新技术：全面评估胰腺癌微环境中免疫细胞的空间分布

① 为全面评估结缔组织生成元件和T细胞浸润的组成和分布，开发新型计算成像技术同时评估8个不同的标志物，可分析相同部分内不同细胞；② 浸润性T淋巴细胞具有异质性，肿瘤细胞近端细胞毒性T细胞的空间分布，与患者生存期延长相关；③ I型胶原和αSMA（+）纤维母细胞与T细胞聚集缺乏无关，提示PDAC结缔组织生成不单纯是生理性屏障；④ 该技术的进一步开发可有助于理解特定的实质成分如何影响T细胞活性，以及对免疫调控治疗的优化的可能影响。

胰腺导管腺癌(PDAC) T细胞浸润肿瘤异质性 αSMA(+)纤维母细胞免疫调控治疗

非小细胞肺癌(NSCLCs)

肺癌遗传异质性：最大宗前瞻性数据

① 非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤内异质性和癌症基因组演变的研究局限于小的回顾性研究；② 研究者进行了前瞻性研究，对100例全身治疗前切除的早期NSCLC肿瘤的327个区域进行全外显子测序；③ 肿瘤内广泛存在基因拷贝数目变异和基因突变；④ 75%以上的肿瘤中发现了不同的驱动改变；⑤ 基因组加倍和染色体持续不稳定与肿瘤内异质性相关，并导致拷贝数目的并行演变，高拷贝数异质性与复发或死亡风险增加相关，染色体不稳定性可能是潜在的预后预测因子。

非小细胞肺癌(NSCLCs) 肿瘤异质性基因组演变基因测序 Alexey V Melnik

全基因组分析

血浆DNA甲基化图谱：破解肿瘤组织起源和肿瘤异质性

① 本研究系统性分析全基因组中高度协调的甲基化区域，分析61套全基因组亚硫酸氢盐测序数据；② 验证了101套代表抑制的亚硫酸氢盐测序数据和637套甲基化阵列数据，鉴定出147,888个区块与CpG位点紧密偶联，称为甲基化单体；③ 采用甲基化单倍型负荷作为度量单位，在区块水平分析组织特异性甲基化；分析信息块亚单位，以复原异质性样本；④ 采用甲基化基因，演示了定量评估59例肺癌和结直肠癌患者循环血游离DNA中的肿瘤负荷和组织起源对应关系。

全基因组分析甲基转移酶去甲基化酶亚硫酸氢盐测序甲基化单体

肿瘤异质性

IFN-γ参与免疫系统对肿瘤的“优胜劣汰”

① 免疫反应产生的选择压力会导致肿瘤基因组进化，并促进肿瘤异质性，产生耐药性及转移；② 杀伤性T细胞（CTL）识别肿瘤后产生的细胞毒性及IFN-γ对肿瘤细胞的免疫编辑都是非常重要的，但IFN-γ是促进还是抗肿瘤生成的作用还不清楚；③ 肿瘤移植小鼠模型发现：体内抗原特异性CTL只有在微环境中IFN-γ存在时，才会导致肿瘤细胞抗性的产生；④ 进一步研究发现：IFN-γ可以调控肿瘤细胞中的DNA损伤修复、基因组不稳定性。

肿瘤异质性免疫编辑杀伤性T细胞 Pavel A Nazarov Pavel A Nazarov

肿瘤异质性

肿瘤就像社会：异质性、进化、尔虞我诈

① 肿瘤组织内部存在着不同程度的异质性，结合驱动基因和进化树，可以分析肿瘤演变的过程；② 肿瘤的分子进化与遗传变异的随机性、肿瘤微环境中不同细胞和信号分子的交互作用等有关；③ 肿瘤微环境中不同肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与免疫细胞之间存在着互相协同、竞争的关系；④ 克服肿瘤分子进化的思路：动态监测、靶向主要的优势/驱动克隆、减弱基因组不稳定性、治疗方案与时俱进、调动机体的免疫系统抗癌。

肿瘤异质性肿瘤微环境肿瘤分子进化

驱动性癌基因

Cell：肿瘤靶向治疗2.0（必读综述）

① 成功鉴定各个独特的驱动性癌基因，肿瘤基因组测序越来越简便易行，给肿瘤基因组驱动治疗带来曙光；② 尽管基因组分析在深度和广度上不断推进，在生物学和临床上，实践的复杂性并未同步改进；③ 靶点的确认和验证、药物的组合、临床研究的设计、肿瘤的异质性、DNA测序之外其他技术的有效应用等，都是当前的热点和难点；④ 本文综述当前的方法如何解决这些困难，并最终作为生物学发现的工具，促进对肿瘤及其治疗的深入了解。

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肿瘤

Nature：染色体外也有癌基因！

① 除了细胞核内的染色体，癌细胞还有细胞核外的环状染色体外DNA（ecDNA），ecDNA在肿瘤发生发展过程中扮演了重要角色；② 本研究分析了来自17种癌症的2572个分裂中期的细胞，开发了一款专门用于分析和研究ecDNA的软件ECdetect；③ 用这款软件深入分析发现：半数肿瘤中，都有ecDNA，正常细胞中罕见；④ ecDNA上含有癌基因，这些癌基因在ecDNA中大幅度扩增，扩增的程度高于在染色体上的癌基因；⑤ ecDNA上的癌基因扩增，导致了肿瘤异质性。

肿瘤染色体外DNA 肿瘤异质性 Elizabeth R Volkmann Elizabeth R Volkmann

胰腺导管腺癌(PDAC)

糖代谢与胰腺癌转移：它们之间隔着一个表观遗传学修饰！

① 胰腺导管腺癌（PDAC）进展过程中，出现异质性亚克隆，驱动原发肿瘤生长、局灶性播散、远处转移和患者死亡；② 初治患者原发灶与转移灶的遗传学相似，不同亚克隆之间PDAC驱动基因突变相似；③ 改变主要集中于大型染色质结构域，集中体现恶性特征，包括常染色质和大型组织化染色质组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）修饰（LOCK）的异染色质；④ 远处转移依赖于戊糖磷酸通路的氧化分支（oxPPP），抑制oxPPP可选择性逆转重组染色质、恶性基因表达程序和肿瘤发生。

胰腺导管腺癌(PDAC) 肿瘤异质性大型组织化染色质组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)修饰(LOCK) 戊糖磷酸通路的氧化分支(oxPPP) Gil Mor

胰腺癌

晚期胰腺癌：肿瘤异质性没有传说中那么大！

① 目前不清楚初治晚期患者驱动性癌基因突变的异质性程度，本研究对4例胰腺癌患者的26个转移灶，进行60×全基因组测序；② 所有患者的所有转移灶均检出已知驱动性癌基因的相同突变；③ “过客”基因突变，目前尚不清楚其功能结果，主要导致肿瘤内异质性，即便考虑这些突变，转移灶间基因的相似性高于正常组织中随机选取的两个细胞；④ 同一患者不同转移灶间已知驱动性癌基因突变的均质性，是晚期患者靶向治疗成功的基础和关键。

胰腺癌肿瘤异质性全基因组测序驱动性癌基因靶向治疗