liver cancer

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第三大原因，最新发表在Journal of Hepatology的综述文章回顾了肠道微生物在HCC中的作用。讨论了肠-肝轴在小鼠模型和患者中促进HCC发展的机制，包括生态失调、肠道渗漏和细菌代谢物，并特别关注非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为HCC发展最快的诱因。此外，还回顾了近年来利用肠道菌群作为肝癌患者潜在的诊断工具和新的治疗靶点的研究进展，特别是在免疫治疗方面。

肝癌 liver cancer Dysbiosis checkpoint inhibitor antibiotics

血清胆固醇

国内团队：血清胆固醇水平助力肝癌治疗

第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳和付静团队与上海交通大学医学院瑞金医院宁光团队等，近期在Gastroenterology发表文章。研究以C57BL/6J小鼠为基本实验模型，采用不同的方式（高胆固醇膳食和基因敲除小鼠等）增加小鼠血清胆固醇水平，并评价由此带来的肝细胞癌（HCC）的抑制情况。研究结果表明高血清胆固醇通过增加NK细胞来抑制HCC的发生与发展。这一发现为HCC的治疗提供思路。

血清胆固醇肝癌 liver cancer anti-tumor immune response Metabolism

肝癌

Cell子刊：肝癌细胞如何重塑肿瘤微环境（海外华人团队）

癌症是一个进化过程的结果，在外部压力（如肿瘤微环境（TME））的作用下，确定性的肿瘤特征被优先选择以适应生存，同时也引入某些随机特征。因此，复杂的癌症基因组学和TME在各类组织或单个肿瘤中被认为是恶性实体肿瘤的常见现象。这些特点造成了分子层面的难题，即如何定义有效的分子靶向治疗。因此，了解癌症基因组的多样性，特别是瘤内异质性（ITH），有助于改善治疗失败、耐药性等最终致命的困境。来自美国国家癌症研究所的Xin Wei Wang团队近日在Cancer Cell杂志发表的文章探究了肝癌细胞如何驱动肿瘤微环境的重编程。该研究结果有助于了解肝癌的不同生态系统及其对患者预后的影响。

肝癌 liver cancer Hepatocellular carcinoma cholangiocarcinoma Single-cell

肝癌

香港中文大学：如何降低慢性乙肝患者患肝癌风险？

慢性乙型肝炎（CHB）是肝细胞癌（HCC）、肝硬化并发症、肝脏相关死亡的主要病因之一。对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者治疗的主要目标是降低其向肝硬化、肝脏相关死亡（包括HCC）发展的风险。目前，恩替卡韦和替诺福韦的两种前药，包括富马酸替诺福韦二吡酯（TDF）和替诺福韦阿拉福胺（TAF），被推荐为CHB患者一线的核酸类似物（NA）治疗。然而，用替诺福韦（TDF）或恩替卡韦治疗HBV感染患者，其患HCC风险的研究结果相互矛盾。来自香港中文大学威尔斯亲王医院的Grace Lai-Hung Wong团队比较了TDF与恩替卡韦对中国慢性HBV感染患者患HCC风险的影响。该研究共纳入29350名接受恩替卡韦或TDF治疗的CHB患者，使用倾向评分加权和1:5匹配来平衡两组之间的临床特征。结果证明在中位3.6年的随访中，与恩替卡韦治疗相比，接受TDF治疗与降低中国慢性HBV感染患者的肝癌风险相关。

肝癌 ANTIVIRAL THERAPY liver cancer nucleos(t)ide analogues PS matching

肝癌

Cell子刊：国内团队描绘人类肝癌药物基因组图谱

肝癌具有高度异质性、不良预后和不良药物反应等特点。因此，对肝癌遗传学改变和药物反应之间的关系有更全面的了解对提升肝癌精准治疗疗效至关重要。中国科学院上海生物与细胞研究所团队建立了由81个人肝癌细胞模型组成的肝癌细胞模型库（LIMORE），对LIMORE药物基因组分析发现了基因-药物的潜在关联，将提供丰富资源用以促进肝癌药物发现。

肝癌 liver cancer patient-derived cancer models Pharmacogenomics sorafenib

肝癌

NKT细胞及CD4+ T细胞上的CXCR6抑制肝细胞衰老以抑制肝癌

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现NKT细胞及CD4+ T细胞上的CXCR6促进了小鼠体内衰老肝细胞的清除，以抑制肝癌的发生。

肝癌 chemokine liver cancer NKT Cells senescence

治疗靶标

Nature：号外！中国学者发现治疗早期肝细胞癌的新靶标！

乙型肝炎病毒感染是我国肝细胞癌的主要诱因。国家蛋白质科学中心和复旦附属中山医院近期联合在Nature上发表研究，利用蛋白组学将早期肝细胞癌进行分型，并发现了可有效抑制高死亡率亚型的治疗靶标和对应药物，对于研究癌症病理、开发个性化治疗手段具有重要参考价值！

治疗靶标蛋白质组学 liver cancer proteomics 动物实验

肝细胞癌

NAFLD患者的肝癌风险更高

Gastroenterology上发表的一项回顾性队列研究结果，对近30万非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者及近30万健康人的数据进行分析后发现，NAFLD患者的肝细胞癌发病率显著升高，而其中肝硬化患者的肝细胞癌发病率最高。

肝细胞癌非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） hepatitis cohort liver cancer

肝癌（HCC）

根除HCV，可降低肝癌风险

① 从退伍军人国家医疗系统中，选择62354例在1999-2015年间开始接受抗病毒治疗的丙肝感染者；② 其中35871（58%）例接受干扰素治疗，4535（7.2%）例接受直接抗病毒（DAA）+干扰素，21948（35%）例DAA，追踪HCC发生情况至6/15/2017；③ 共发生3271例HCC，SVR与HCC风险的显著降低有关，校正后的风险比分别为：DAA治疗组0.29，DAA+干扰素组0.48，干扰素组0.32，且DAA治疗与其他治疗方案相比不增加HCC风险；④ DAA所致的SVR能降低71%HCC风险。

肝癌（HCC）丙型肝炎的治疗预测模型 liver cancer hepatitis C treatment

肝癌

肝癌能移植的病人，还是要尽早移植？

① 由于器官移植供体普遍的缺乏、移植的经济负担以及器官移植后的免疫排异等诸多问题，本文提出对可手术、可移植的肝癌提出了一种全新的治疗策略：先手术，然后定期随访，随访过程中如果出现了复发，再积极安排移植；② 本文汇总分析了1994年-2012年间入组该策略全部110名肝癌患者的治疗情况；③ 63名患者出现了疾病复发，其中30人顺利接受了移植治疗；④ 从接受手术切除开始算，5年生存率和无疾病复发率分别为69%和60%；⑤ 上述策略成功率56%。

肝癌移植挽救性移植 intention-to-treat analysis liver cancer

肝癌

慢性肝炎与肝癌干细胞：冰冻三尺非一日之寒

① 二乙基亚硝胺处理制备大鼠肝硬化模型，肝硬化大鼠分离出的肝前体细胞（LPC）移植到NOD/SCID小鼠，皮下生成肝癌，提示LPC向肝癌干细胞（LCSC）的恶性转化；② 体内清除枯否细胞可减轻转化LPC的LCSC性能，抑制CK19（+）OV6（+）肿瘤的发生，LPC与巨噬细胞共同培养，LCSC性能增强；③ 巨噬细胞分泌的TNF-α通过下调泛素D和检查点激酶2而驱动LPC的染色体不稳定，通过TNFR1/Src/STAT3通路增强LPC自我更新能力，协同促进LPC向LCSC的转化。

肝癌肝前体细胞肝癌干细胞肿瘤坏死因子-α liver cancer

谷丙转氨酶（ALT）

肝癌预后因子中的代谢因素

① 研究者在1989至1992年间收集40-65岁男性台湾公务员的资料，其中1690名HBV携带者，1289名非HBV/HCV感染者，中位随访时间为19年；② HBV携带者中发生158例HCC（肝细胞癌）和126例肝脏相关死亡，无HBV/HCV感染者有6例肝脏相关死亡；③ 有≥3个代谢危险因素者与危险因素较少者相比，HCC风险明显增高（10年累积发生率13.60%vs. 4.83%，aHR 2.32），且这种关联在吸烟者中最显著；④ 代谢危险因素和胰岛素抵抗对HBV-DNA<10000拷贝/ml者影响最大。

谷丙转氨酶（ALT）脂肪肝谷氨酰转肽酶（GGT）肝癌 ALT

肝硬化监测

肝癌筛查：有利有弊，谨守指南

肝硬化监测 cirrhosis diagnosis liver cancer outcome

肝癌

曾益新院士：启东地区为何高发肝癌？

① 饮食中AFT是引发HCC的重要危险因素，但鲜知其遗传特征；② 获取49例中国AFT暴露高危地区HCC与1072例多区域普通HCC患者肿瘤组织，使用GATK判别体细胞变异体，非负矩阵解析突变特征，免疫组化分析测定肿瘤组织标本微血管密度及CD34和CD274水平（PDL1）；③ 发现AFT相关HCC肿瘤组织常包含C>A颠换，除了先前报道的TP53突变，频繁检测到突变体ADGRB1，血管及肝癌组织中PDL1表达增加；④ 该发现可被用来确定HCC与AFT是否相关，并指导治疗选择。

肝癌曲霉危险因素发病机制 liver cancer

M2巨噬细胞

癌症起始细胞如何逃避免疫监视：募集M2型巨噬细胞

① II型巨噬细胞（M2）可以通过抑制免疫清除，刺激血管生成及细胞增殖来促进肿瘤发生；② M2被发现在肝脏肿瘤起始细胞附近富集，但其具体作用还不清楚；③ 本研究通过尾静脉注射质粒，从而在肝细胞中过表达YAP基因来研究YAP及M2在肝脏肿瘤发生中的作用；④ 结果发现：YAP过表达可以促进肝脏肿瘤的发生，YAP通过激活CCL2及CSf1的表达来招募大量的M2；⑤ 富集的M2，通过帮助肿瘤细胞逃避免疫清除来促进肿瘤发生。

M2巨噬细胞肝脏肿瘤 Hippo通路 Hippo pathway YAP

全基因组关联研究(GWAS)

TLL1变异体与丙肝感染相关性肝癌

① 从2007年至2015年，收集457例干扰素为基础的方案治疗的慢性HCV感染SVR日本患者的遗传学DNA，进行全基因组关联研究（GWAS），对486例日本患者构成的独立数据集的79个候选单核苷酸多态性（SNPs）进行复制分析；② 鉴定出位于4号染色体tolloid样1基因（TLL1）内含子中的SNP rs17047200和慢性HCV感染治疗后SVR的患者HCC发展之间的相关性；③ 与对照组相比，肝损伤的啮齿类模型以及纤维化患者肝组织中Tll1/TLL1 mRNA水平增加。

全基因组关联研究(GWAS) 丙肝病毒(HCV) 持续病毒学缓解(SVR) 肝细胞癌(HCC) 单核苷酸多态性(SNPs)

胆管细胞癌（CLC）

肝细胞肝癌与胆管细胞癌混合癌：混而不同

① HCC-CCA是罕见，鲜知原理的原发性肝癌，通过对18例HCC-CCA病人，HCC（n = 164）和肝内胆管癌（iCCA）（n = 149）数据库综合基因组分析；② 发现与传统分类，干细胞类和经典肿瘤比较，CLC是NCAM阳性，染色体更稳定，胆管来源，无HCC特征， TGF-b 信号上调且富集炎症相关免疫信号。③ 干细胞类瘤是SALL4阳性，祖细胞样特征富集，癌基因激活，恶性很难预后。经典型与HCC和iCCA有相同起源细胞；④ 倡议病理细化HCC-CCA为干细胞类，经典型和CLC。

胆管细胞癌（CLC）肝细胞胆管癌肿瘤（HCC-CCA） liver cancer Molecular subclass Progenitor-like origin

胆碱激酶α(CHKA)

肝癌耐药和转移的凶手：胆碱酯酶α

① 对9例肝细胞癌（HCC）和配对癌旁组织进行全外显子组和转录组分析，120例术后配对标本行组织芯片分析，48例配对标本行qRT-PCR等分析，细胞株行移植瘤等研究；② HCC组织中胆碱激酶α（CHKA）信使RNA水平升高，与CHKA位点扩增相关；③ 稳定过表达CHKA的HCC细胞株转移和侵袭水平更高，移植瘤更大转移灶更多，CHKA高表达患者术后生存期更短；④ CHKA过表达促进HCC侵袭性，对EGFR抑制剂产生耐药，通过促进EGFR和mTORC2相互作用而促进转移。

胆碱激酶α(CHKA) 肝细胞癌(HCC) 全外显子组转录组组织芯片分析

肝细胞癌(HCC)

全基因组CRISPR技术筛选肝癌“抑癌基因”：Nf1、Plxnb1、Flrt2和B9d1

① 过表达MYC的P53缺失小鼠胚胎肝祖细胞，进行全基因组基于CRISPR/Cas9的基因敲除筛选，裸鼠皮下移植含670000个单导RNAs （sgRNAs）的mGeCKOa慢病毒库感染p53−/−、Myc、Cas9肝细胞；② 利用肿瘤基因组图谱和COSMIC收集肝细胞癌（HCC）的数据；③ 高通量测序显示sgRNAs增加8倍以上；④ 鉴定出4个候选抑癌基因Nf1、Plxnb1、Flrt2和B9d1；⑤ RAS信号通过MAPK参与小鼠肝癌形成，Nf1水平下降、下游蛋白HMGA2水平增高与HCC生存期相关。

肝细胞癌(HCC) 全基因组肿瘤基因组图谱抑癌基因有丝分裂原激活的蛋白激酶