结直肠癌

抗体耦联新药Labetuzumab Govitecan治疗难治性肠癌：1例PR，42例SD

① labetuzumab govitecan，靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）为肿瘤转运7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）；② 86例复发或难治性mCRC患者，既往至少含伊立替康方案治疗，每周一次8mg/kg和10mg/kg试验药，或第1周和第2周每周二次，每次4mg/kg和6mg/kg，每3周一周期；③ 既往中位治疗方案数5个，38%患者肿瘤及血浆CEA下降，1例PR，42例SD，中位PFS和OS分别为3.6个月和6.9个月；④ 主要毒性为骨髓抑制和腹泻，以每周方案进行后续研究。

结直肠癌抗体耦联药物伊立替康 labetuzumab govitecan

全身性炎症

全身性炎症与肠癌预后：显著相关，应当重视

① 2006年至2011年，2470例凯萨医疗机构诊断的I至III期CRC患者，炎症的判断依据是中性粒细胞与淋巴细胞之比（NLR），将诊断前24个月的NLR进行平均，小于3为无炎症或炎症程度轻，采用CT扫描计算骨骼肌指数；② 46%患者NLR为3分或以上，44%存在肌肉减少症；中位随访6年，357例死于CRC；③ 诊断前炎症反应与诊断时肌肉减少症相关，肌肉减少症联合炎症，几乎使死亡风险翻倍；④ 解析宿主炎症/免疫应答影响骨骼肌变化的机制可望开启肿瘤治疗新篇章。

全身性炎症肌肉减少症结直肠癌预后 Eran Elinav

抗血管新生治疗

瑞戈非尼治疗难治性结直肠癌：生物标记物探索

① 有可活检转移病灶的RAS突变mCRC患者入组，治疗前和治疗后15天（早期）进行动态增强（DCE）MRI计算KEF，每月收集循环肿瘤DNA（ctDNA），数字化液滴PCR法检测RAS突变，连续组织活检标本采用CD-31抗体评分肿瘤血管；② 早期显示抗血管新生疗效的患者，疾病控制时间长、PFS和OS改善，早期DCE-MRI预测疗效和长期预后；③ 肿瘤血管的减少，是影像学所见的机制；④ 瑞戈非尼诱导的持续抗血管新生作用转化为ctDNA的减少，应纳入患者治疗的决策。

抗血管新生治疗结直肠癌液体活检瑞戈非尼 DCE-MRI

结直肠癌

肠癌远处转移：多数和淋巴无关？！

① 癌细胞从原发性肿瘤扩散到局部淋巴结与生存率低相关；② 解释这种关联的模型认为，致命的远端转移是淋巴结转移引起的，这为TNM分期系统提供了机制基础，是肿瘤引流淋巴结手术切除的依据；③ 研究17例患者的213个活检样本，通过高突变DNA区域的体细胞变异重建系统进化树；④ 在65％的病例中，淋巴和远处转移源于原发性肿瘤的独立克隆，在35％的病例中，共享了常见的亚克隆起源；⑤ 结直肠癌中存在淋巴和远端转移之间的两个不同的血统关系。

结直肠癌淋巴转移远端转移

结直肠癌

BRAF突变的肠癌：双靶向，安全有效

① 携带BRAF V600E突变的结直肠癌，预后极差，治疗手段匮乏，单药BRAF抑制剂疗效甚微；② 本研究采用BRAF抑制剂（威罗替尼）+EGFR抑制剂（厄洛替尼）治疗BRAF突变的晚期大肠癌；③ 入组30例患者，平均年龄61岁，41%为男性，11例入组剂量探索组，19例入组剂量扩展组；④ 探索出来的最佳剂量是厄洛替尼150mg qd+威罗替尼 960mg bid；⑤ 23例患者疗效可评价：有效率为39%，疾病控制率52%。

结直肠癌 BRAF突变 EGFR抑制剂 BRAF抑制剂

E. coli

化疗是否有效，谁说了算？肚子里的细菌！

① 氟尿嘧啶是结直肠癌一线治疗药物，个体间疗效差异大，肠道菌群，是个体差异的源泉；② 采用大肠埃希菌和秀丽线虫做可示踪的遗传学模型，进行三向高通量筛选；③ 菌群通过代谢药物互换包括细菌维生素B6、B9和核糖核苷酸代谢而强化或抑制氟尿嘧啶的作用，二磷酸核苷激酶ndk-1调控细菌脱氧核苷酸库并强化宿主细胞内5-FU诱导的自噬和细胞死亡；④ 细菌介导的氟尿嘧啶对宿主代谢的双向作用影响药物疗效，操控菌群，确保宿主代谢健康并治疗疾病。

E. coli 结直肠癌肠道菌群氟尿嘧啶三向高通量筛选

热休克蛋白110

喂，警察叔叔么？HSP110在促进肠癌生长！

① HSP110由不同应激诱导，通过抗凋亡和伴侣特性帮助细胞在不利情况下存活；② HSP110在结肠癌中高表达，具有MSI的结直肠癌患者具有其失活突变，对化疗反应有改善；③ HSP110通过活化STAT3诱导结肠癌细胞增殖，尤其升高STAT3磷酸化、核转运和转录因子活性，抑制STAT3阻断HSP110的增殖作用；④ HSP110直接与STAT3结合促进其磷酸化，HSP110表达和STAT3磷酸化相关；⑤ HSP110在结肠癌中有助于STAT3依赖性肿瘤生长，其失活突变标志着预后改善。

热休克蛋白110 结直肠癌微卫星不稳定性磷酸化 STAT3蛋白

结直肠癌

爱必妥耐药的原因之一：抽血查PIK3CA.RAS突变！

① KRAS突变是转移性结直肠癌（mCRC）患者EGFR抗体耐药的主要原因，同一信号通路中其他基因的作用不明；② 对32位获得性西妥珠单抗耐药的mCRC患者的循环中肿瘤DNA（ctDNA）测序，选出疾病进展中变异频率显著增加的突变；③ 7位患者有PIK3CA突变，8位有KRAS突变；验证队列，27位患者中1位有PIK3CA突变，2位同时有这两种突变；PIK3CA突变能提高细胞在西妥珠单抗作用下的活力；④ 对所有59位患者，ctDNA有PIK3CA或RAS突变者无进展生存期显著降低。

结直肠癌西妥珠单抗 PIK3CA基因耐药

SRC家族

阻断HCK，抑制与肿瘤”狼狈为奸“的巨噬细胞

① SRC家族激酶造血干细胞激酶（HCK）的异常活化，驱动血液恶性肿瘤；② HCK水平增高，结直肠癌患者生存期缩短；③ 小鼠中Hck活性增高促进结肠恶性肿瘤的生长，肿瘤相关巨噬细胞表现为明显的选择性激活的内吞型，不依赖于成熟的淋巴细胞或Stat6依赖性Th2细胞因子信号传导通路；④ 采用药理学或遗传学手段抑制Hck活性，可抑制肿瘤相关巨噬细胞的选择性活化及结肠癌异种移植瘤的生长；⑤ Hck可作为实恶性实体瘤的治疗靶点。

SRC家族激酶造血干细胞激酶(HCK) 结直肠癌肿瘤相关巨噬细胞 Th2细胞因子

结直肠癌

Nature：抗癌新方法——靶向肿瘤干细胞

① 肿瘤干细胞（CSCs）对肿瘤发展和转移有重要意义；② 本研究构建小鼠肿瘤模型模拟人类结直肠癌的临床进展，以Lgr5作为CSC的标记；③ 选择性清除Lgr5+细胞能阻止肿瘤生长，但不会使其消退，因为Lgr5-细胞会不断转化为Lgr5+细胞，促进肿瘤生长。若停止Lgr5+细胞的清除，肿瘤会继续生长；④ Lgr5+ CSC对结直肠癌肝转移的发生和维持非常重要；⑤ 本研究证明：原发灶和转移灶的肿瘤生长均依赖于CSC，针对CSC的靶向治疗可能是治疗癌症的重要方法。

结直肠癌肿瘤干细胞靶向治疗肝转移

结直肠癌

Nature：肠癌干细胞原来长这样

结直肠癌肿瘤干细胞靶向治疗 Laura Moles Esther Jiménez

cytotoxic T cells

干扰素受体下调：肠癌免疫逃逸

① 肿瘤微环境的免疫抑制状态，可使癌细胞免受细胞毒性T细胞（CTL）的攻击，同时诱导结直肠癌（CRC）对免疫疗法的耐药性；② 人类和小鼠CRC模型中，1型干扰素受体（IFNAR1）的表达下调，促进了CRC的发展，对免疫抑制微环境的产生有重要作用，与CRC患者预后不良相关；③ IFNAR1的遗传学稳定性，有助于CTL的存活，能够提高嵌合抗原受体T细胞转移和抑制PD-1的效率；④ 其药理学稳定能够抑制肿瘤生长，为上调IFNAR1以改进抗癌治疗提供依据。

cytotoxic T cells 1型干扰素受体链结直肠癌肿瘤微环境 IFNAR1

抗生素

抗生素使用与肠癌风险

抗生素结直肠癌结直肠腺瘤 Federico Brilli Federico Brilli

癌症筛查

步步惊心：从炎性肠病到结直肠癌（综述）

① IBD病人患CRC风险的优化管理，需要对肿瘤发生发展的过程有基本理解；② IBD病人出现明显肿瘤之前克隆演变早已开始，并可随肠上皮细胞不断分裂而加速生长；③ 参照肠上皮独特的组织结构和炎症微环境，回顾分析IBD病人肠上皮的基因突变克隆选择的生物驱动，以及IBD癌变模式，与散在腺瘤与大肠癌对比；④ 以进化为基础的生物标志物预测患癌风险，对不典型增生和CRC监测方案或能改进；⑤ 对IBD纵向监测可为研究人类胃肠道生物学提供新思路。

癌症筛查结直肠癌进化论炎症性肠病

微小RNA203

一个能预测结肠癌转移的标记物：microRNA-203

① 上皮间质转化是癌症转移的关键步骤，研究表明miR-203参与了这过程；② 本研究在58对结直肠癌原发灶（pCRC）和对应匹配的肝转移灶（LM）、186份术前血标本和154份匹配的CRC原发灶中，检测miR-203含量，并构建新的队列和动物模型进行验证；③ 与pCRC相比，LM中miR-203表达显著上调（p=0.0002），血中miR-203水平与癌症分期相关，高miR-203水平对应不良预后（HR=2.1）和癌症转移（OR 2.5-7.2）；④ miR-203有望用于预测CRC的预后和转移。

微小RNA203 结直肠癌肿瘤转移预后因素

结直肠癌

全球结直肠癌流行病学特点

① 预计到2030年，结直肠癌（CRC）的全球负担将增长60%，新增病例达220多万，110万人将因此死亡；② 本研究从相关数据库获取数据进行分析；③ 研究显示，CRC的发病率和死亡率在低收入和中等收入国家快速增长，而在发达国家却保持稳定或呈下降趋势，但发达国家中的发病率和死亡率仍处于最高；④ 研究结果提示西方化的生活方式与CRC的发生有关；⑤ 低收入阶段的初级预防和高收入环境中的早期发现，可能有助于减少未来CRC的患者数量。

结直肠癌发病率死亡率全球趋势