Eran Elinav

人与人之间的个体差异驱动了精准医学的研究和发展。菌群是个体差异中的一个重要因素，在疾病的早期检测、预后预测方面具有应用前景，调控菌群也被认为可以优化个性化医疗干预。Nature Reviews Microbiology发表的这篇综述，回顾总结了微生物组数据应用于疾病精准医疗的最新研究进展，并讨论了该领域所面临的挑战、局限性和前景，推荐专业人士关注。

精准医学微生物组

Science：用噬菌体治疗慢性疾病（观点）

噬菌体是一种可裂解细菌的病毒。因其针对细菌的特异性，即不影响真核细胞，被认为是继抗生素之后又一有效的治疗细菌感染的手段。近年来随着微生物在非传染性疾病（包括炎症性肠病、神经系统紊乱、自身免疫疾病、心脏病、糖尿病、癌症和肥胖）的重要角色，噬菌体有望成为精准干预相关菌群的重要手段。Science的这篇综述介绍了噬菌体疗法在治疗非传染性疾病的研究进展，并提出了噬菌体疗法面临的挑战。

非营养性甜味剂

非营养性甜味剂与葡萄糖耐受不良（观点）

心脏代谢疾病与高糖摄入有关，为了提供一种低热量的食品甜味剂替代品，非营养性甜味剂（NNS）被广泛使用，但NNS对人类健康的长期影响，特别是对新陈代谢的影响尚未完全了解。Journal of Clinical Investigation上发表的一篇观点，重点关注NNS对血糖反应的影响，讨论了NNSs对代谢健康影响探索的一些关键考虑和开放问题，同时提出可能应对这些挑战的方法。

非营养性甜味剂葡萄糖耐受不良观点医学研究心脏代谢疾病

Nature子刊：肠上皮Nlrp10炎症小体介导肠炎保护

与其他核苷酸寡聚结构域样受体不同，Nlrp10缺乏典型的富含亮氨酸的重复结构域，表明它无法进行信号传感和炎症体形成，但其功能至今未知。近日，发表在Nature Immunology上的这篇文章，Nlrp10可形成炎症小体复合物驱动IL-1β和IL-18的分泌，并在结肠炎中发挥抗炎和粘膜愈合的功能。

癌症免疫疗法

Nature子刊：揭开肠道菌群与CAR-T免疫治疗效果间的神秘关系

越来越多的证据表明，肠道菌群可以调节癌症免疫疗法的疗效。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为一种前沿免疫疗法，为难治性和复发性B细胞白血病或淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，但最多只有40%的患者能获得完全和长期缓解，疗效的异质性阻碍了该疗法的临床应用。Nature Medicine最新发表了由Eran Elinav团队领衔的多团队合作研究，对德国和美国的5个中心的B细胞淋巴瘤患者队列进行了前瞻性分析，为肠道菌群对CAR-T疗法效果的潜在调节作用提供了新证据。该研究表明，在开始CAR-T治疗前，患者的基线肠道菌群特征可以预测之后对治疗的应答情况，但前提是这些患者没有预先使用广谱抗生素，因为这会破坏菌群与治疗反应间的关联。总之，这些发现对开发基于肠道菌群的CAR-T疗效预测方法具有重要参考价值。

癌症免疫疗法 CAR-T细胞治疗肠道菌群预后预测

非营养性甜味剂

Cell：零卡甜味剂可改变肠道菌群，对血糖造成个体化影响

非营养性甜味剂（NNS）是一类无热量（零卡路里）的甜味剂，包括天然的（如甜菊糖）和人工合成的（如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜）。一直以来，人们认为NNS是“惰性”的糖替代品，对人体没有影响；然而，动物研究表明，NNS可能影响肠道菌群和下游的血糖反应。Cell最新发表了来自以色列魏茨曼研究所Eran Elinav和Eran Segal团队的研究，通过人体的随机对照试验结合小鼠实验，揭示了NNS如何引起个体特异性和菌群依赖性的血糖反应变化，提示需要开展更多临床研究来了解NNS对人体健康的长期影响。

非营养性甜味剂肠道菌群口腔菌群血液代谢组高血糖

噬菌体疗法

Cell：用噬菌体组合治疗肠道炎症

炎症性肠病（IBD）与肠道菌群有关，此前研究显示，一些致病共生菌（如AIEC、屎肠球菌、产肠毒素的脆弱拟杆菌和多重耐药的肺炎克雷伯菌（Kp）等）在遗传易感个体中具有促IBD的作用。精准地靶向清除这类致病共生菌，是改善IBD的潜在策略。Cell最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，通过相关性分析和因果性验证，鉴定出一组可促进IBD的Kp菌株，并进一步开发了靶向这些致病Kp菌株的组合噬菌体疗法，分别在小鼠模型和人体试验中检验了其有效性和安全/可行性。该研究为研发靶向胃肠道致病共生菌以改善相关疾病的口服组合噬菌体疗法，提供了一个范式。

噬菌体疗法炎症性肠病肠道菌群肺炎克雷伯菌致病共生菌

糖尿病

2型糖尿病患者或更需要定制个体化饮食干预

饮食调整对于管理新确诊的2型糖尿病（T2DM）和预防并发症至关重要，但许多患者单靠饮食无法实现临床目标。BMC Medicine近期发表的文章，根据临床和微生物组学特征来预测个人餐后血糖反应（PPGR），并构建机器学习算法进行个性化饮食定制（PPT饮食），随后招募23位新确诊的2型糖尿病人进行随机交叉试验。两周的交叉试验中，PPT饮食显著改善患者的餐后血糖。利用PPT饮食干预6个月，可显著改善病人的血糖控制和代谢指标。

糖尿病饮食干预临床试验

肥胖

Nature：戒烟后为何易长胖？肠道菌群在偷偷捣鬼

吸烟有害健康，然而很多吸烟者难以或不愿戒烟，一个重要原因是戒烟容易引起明显的体重增长。Nature最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，以小鼠为模型对这一现象进行了探索，揭示了肠道菌群在其中的驱动作用，并鉴定出有体重调节作用的菌群相关代谢产物二甲基甘氨酸（DMG）和N-乙酰甘氨酸（ACG）。研究者认为，吸烟期间逐渐发展的菌群失调和相关代谢物的改变，可促进宿主能量吸收和增重，来抵消由吸烟引起的厌食作用；戒烟后，厌食信号迅速消除，而致胖的“吸烟菌群”和积累的代谢物却只能缓慢逆转，从而导致戒烟后的体重快速增长。这些发现拓展了我们对于菌群在代谢和体重调节中的作用的认知，或有助于研发新型戒烟和减肥方法。

肥胖肠道菌群吸烟戒烟体重增长

个性化饮食干预

饮食改善血糖，个体化干预比地中海饮食更有效

2015年，以色列魏茨曼科学研究所的两位Eran带领团队开发了一种机器学习算法，能基于临床和菌群数据预测个人的餐后血糖反应，将机器学习与精准营养结合起来，是当年的Cell十佳论文之一（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053870848）。近期他们在Diabetes Care发表了后续研究的新进展，探索了针对预测餐后血糖的靶向性饮食干预对前驱糖尿病患者血糖控制的改善作用，并将其与公认的健康饮食——地中海饮食的干预效果进行了对比，为个性化的精准营养研究迈出了重要的一步。

个性化饮食干预餐后血糖血糖控制前驱糖尿病

益生菌

Nature子刊：益生菌如何影响肠道耐药组？

抗菌药物耐药性对人类健康构成严重威胁，而肠道菌群含有丰富的耐药基因，且可从共生菌向病原菌传递，被称为肠道耐药组。益生菌通常被许多健康人食用或与抗生素联合使用，而益生菌对肠道耐药组的影响仍不清楚。Nature Microbiology近期发表的文章，通过分析肠道原位（经内镜取样）的耐药组，发现虽然益生菌可减少未经抗生素治疗的易定植（而非抗定植）个体的肠内耐药基因的数量，但抗生素治疗后，益生菌会使耐药组扩张。同时，研究发现粪便样本无法反映肠道原位的耐药组，因此直接从肠道原位采样对分析益生菌和抗生素对肠道耐药组的影响非常重要。

益生菌耐药基因个体特异性抗生素

微生态研究进展

Eran Elinav等详解微生物组研究的突破与瓶颈

在过去15年中，共生微生物组学蓬勃发展，空前繁荣，领域内取得了很多重大的突破。但是同样在新技术不断涌现之时，无论从理论研究还是临床开发应用，微生物组学也面临着很多新的限制和挑战。近期发表在Trands in Molecular Medicine的一篇小综述，简要从宏基因组分析、饮食-微生物-宿主相互关系、宏基因组在临床诊断应用、噬菌体疗法、粪菌移植和宏基因组背景下的益生菌研究等几个方面概括了微生物组研究进展、方向和迫切需要解决的问题。

微生态研究进展微生态研究瓶颈综述

口腔粘膜成熟

Cell子刊：生命早期粘膜发育与菌群互作，口腔肠道大不同？

新生儿菌群与粘膜的互作对机体、组织的成熟以及成年后的健康影响深远。Cell Host & Microbe发表文章，对新生小鼠口腔粘膜的成熟和菌群的互作沿时间线进行了描述。口腔粘膜上皮细胞的发育和菌群的变化在很多方面都与肠道不同，但研究尚少，非常值得关注。

口腔粘膜成熟口腔菌群研究论文基础研究

急性肝衰竭

Nature子刊：肠道菌群协同MYC通路共同驱动急性肝衰竭

急性肝衰竭（ALF）是一种突发性的，致死率极高的疾病，ALF发展过程中变化的细胞、基因以及肠道菌群的影响仍不清楚，因此治疗措施仅局限于肝移植以及辅助性的治疗。Nature Medicine上发表的一项研究，对肝衰竭小鼠模型单细胞转录组学进行分析，发现并定义了新的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞的myc-依赖性的激活，并发现这些细胞的激活是由肠道菌群所介导的；同时，文章还发现了如Ly6Chi单核细胞在ALF肝组织中的浸润。该文章将单细胞转录组与肠道菌群结合，全方位的揭示了肠道菌群在ALF中的作用，为寻找设计通路特异性的干预药物的研究提供了有力的依据。

急性肝衰竭研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）单细胞转录组学

昼夜节律

Cell：饮食组成及进食节律调控小肠菌群、免疫及屏障功能

在一天的24小时里，小肠暴露于不同的食物及菌群抗原中，但仍维持免疫稳态，在遗传易感性个体中，这一平衡的破坏可能导致克罗恩病。Cell最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队和Hagit Shapiro团队的最新合作研究，发现饮食组成及进食节律可通过调控小肠菌群的周期性变化，介导小肠上皮细胞（SIEC）中的MHCII表达的昼夜震荡，从而影响小肠的IL-10分泌及上皮屏障功能的节律。破坏上述饮食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障轴的节律可恶化小鼠的克罗恩病样肠炎，对该轴的调控或可作为未来克罗恩病干预的潜在策略。

昼夜节律小肠菌群小肠上皮细胞肠道免疫饮食-菌群-免疫互作

菌群-免疫互作

胞质模式识别受体及其与菌群的互作（综述）

模式识别受体（PRR）可识别病原菌和共生菌，从而调节机体免疫稳态。Immunological Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了胞质中各类PRR的结构、功能及其在宿主-菌群互作中发挥的作用，并讨论了胞质PRR与健康及疾病的关联，以及调节胞质PRR的活化及信号通路以治疗相关疾病的潜在可能。

菌群-免疫互作 Immune system inflammasome innate immune receptors Microbiome

肠道屏障

哪些宿主和菌群产物可调节肠道屏障功能？

来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，将CaCo-2细胞及T84细胞与LPS、TNF、组胺、受体拮抗剂、分泌蛋白文库、菌群代谢产物及药物等共培养，通过成像技术筛选可改变上皮紧密连接（TJ）及粘着斑形态的分子，鉴定出了一系列可破坏TJ或增加TJ完整性的分泌蛋白、菌群代谢产物及FDA已批准的药物。选取可破坏TJ的腐胺及可稳定TJ的牛磺酸在小鼠中进行验证，发现腐胺可促进致病菌感染、恶化结肠炎并降低生存率，而牛磺酸可抑制腐胺诱导的表型。

肠道屏障 Cytokine IBD model microbiota

饮食-免疫互作

在不同疾病中，营养物质如何调控先天性免疫（综述）

Annual Review of Nutrition上发表的一篇综述文章，详细介绍了各种饮食组分与先天性免疫互作的机制，以及饮食-菌群-免疫三者之间的复杂互作，并概述了饮食-先天性免疫互作在各种疾病（包括代谢疾病、过敏性疾病、自身免疫/炎症疾病、感染、癌症）中的调控作用，最后讨论了通过精准营养策略（包括益生菌，粪菌移植等）改善宿主免疫和代谢的潜在可能。

饮食-免疫互作 Nutrition innate immunity microbiota Microbiome

菌群-免疫互作

健康与疾病中的菌群-免疫互作（综述）

菌群与宿主免疫系统之间存在多种方式的互作，菌群在宿主的先天性与适应性免疫系统的训练与发育中发挥关键作用，而免疫系统也在宿主-菌群共生稳态的维持中扮演了重要角色。Eran Elinav团队在Cell Research上发表的一篇最新综述文章，详细阐述了在稳态下的菌群-免疫互作机制（包括菌群与肠外器官的免疫系统的互作机制），以及对菌群稳态的破坏可能如何影响免疫系统。同时，该综述进一步讨论了菌群-免疫互作的失调在各种免疫相关疾病的发生发展中的作用机制，并展望了菌群-免疫互作研究中面临的挑战与容易陷入的误区。

菌群-免疫互作菌群-免疫互作

Nature子刊：如何开发精准益生菌？（评论）

Nature Microbiology最近发表了评论文章，主要讨论了目前益生菌研究的方法策略。在自上而下（ top-down ）的策略中，通过分析健康个体中富集的细菌、从中分离出潜在的益生菌、利用动物模型和/或临床实验进行因果关系测试、作用机制分析来筛选益生菌。而自下而上（bottom-up）的策略中，包括表型筛选和基于靶目标的筛选。经过以上两种策略，加深益生菌作用机制研究，可促进精准益生菌的开发，并将服务于精准营养或预防医学。开发将个人特定数据与益生菌功效影响因素相匹配的算法，有助于最适益生菌的选择。

益生菌

Nature子刊：如何开发精准益生菌？（评论）

Nature Microbiology最近发表了评论文章，主要讨论了目前益生菌研究的方法策略。在自上而下（ top-down ）的策略中，通过分析健康个体中富集的细菌、从中分离出潜在的益生菌、利用动物模型和/或临床实验进行因果关系测试、作用机制分析来筛选益生菌。而自下而上（bottom-up）的策略中，包括表型筛选和基于靶目标的筛选。经过以上两种策略，加深益生菌作用机制研究，可促进精准益生菌的开发，并将服务于精准营养或预防医学。开发将个人特定数据与益生菌功效影响因素相匹配的算法，有助于最适益生菌的选择。

益生菌精准益生菌 Applied microbiology bacteria

生物钟

一文读懂生物钟、进食时间、菌群和免疫的亲密关系（综述）

生物体的昼夜节律和进食时间存在相互调控和协调，对免疫和代谢健康等生理功能有重要影响。近期研究表明，饮食节律与免疫的相互作用，可能受肠道菌群的调节。《Trends in Immunology》最新发表了来自Eran Elinav团队的重要综述，介绍了进食时间、昼夜节律、肠道菌群与免疫系统之间的相互作用，及其对免疫相关疾病的影响，并探讨了调节进食时间以协调身体节律的时间营养学方法在相关疾病干预中的应用前景。

生物钟肠道菌群免疫饮食 circadian rhythm

菌群-免疫互作

Cell子刊：共生菌群如何帮助宿主对抗病原体感染（综述）

Molecular Cell上发表的来自Eran Elinav团队的综述文章，详细介绍了在病原体感染过程中，共生菌群如何通过多种直接或间接的方式诱导宿主的定殖抗性，以对抗病原体感染，重点总结了菌群对免疫系统的调控以抑制病原体入侵的机制。最后讨论了通过菌群移植、益生菌/益生元、饮食干预、噬菌体疗法等方式干预菌群对抗感染性疾病的潜在可能。

菌群-免疫互作 mucosal immunity microbiota infection colonization resistance

菌群-宿主互作

Nature子刊：菌群通过改变DNA甲基化以调控肠道稳态及炎症

Nature Microbiology上发表的一项最新研究，对比分析了正常小鼠及无菌小鼠的肠道上皮细胞中的基因表达及DNA甲基化谱，鉴定出了因暴露于肠道菌群而发生表达变化或DNA甲基化变化的基因，并发现菌群的存在促进了一些维持肠道稳态的“哨兵炎症基因”（sentinel inflammatory genes）的去甲基化以增强其表达，提示菌群可通过调节表观遗传组以维持肠道稳态。

菌群-宿主互作菌群-免疫互作 DNA甲基化菌群-宿主互作 Courtney Potts

阴道菌群移植

号外：人类首次！5位妇女受阴道菌群移植，4位起效！

我们关于粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）的认识已经比较深入，在全世界范围内开展的 FMT 临床试验也非常多，并在复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病以及一些肠外疾病中取得疗效。关于阴道菌群的研究不少，但是在原理上与 FMT 类似的阴道菌群移植临床研究一直未见报道。来自以色列威兹曼研究所的 Eran Elinav 教授和合作者，今天在 Nature Medicine 上报道了他们完成的第一个在人身上做的阴道菌群移植研究，带来了让我们振奋的结果——5例顽固性和复发性细菌性阴道病患者，接受菌群移植后，4例获得长期缓解。当然，具体到每一个病例，在数百天的研究过程中，情况各不相同，特别是其中有2例，是在三次移植后得以缓解，其中还有1例中间更换了供体后才得以缓解。这是一个探索性的研究，只有5个案例，却会给妇科阴道炎治疗带来完全不同的思路，很值得精细阅读本文。

阴道菌群移植其他人体试验阴道菌群顽固性阴道炎菌群移植

个性化营养

Nature Reviews：食物-菌群相互作用及个性化营养（综述）

Nature Reviews Microbiology近期发表了由以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav主笔的文章，系统性的综述了食物与菌群的相互作用关系，并以此为基础，提出个性化营养所涉及的相关因素，以及实现个性化营养还面临的相关问题。

个性化营养肠道菌群 Mary F Mulcahy Riad Salem

代谢炎症

Nature Reviews：代谢疾病中的肠道菌群与代谢炎症（一图读懂）

低度炎症是代谢疾病的一大特征，越来越多证据显示，这些疾病中存在肠道菌群及其代谢物的变化和肠道屏障功能障碍。菌群及其代谢物穿过肠道屏障发生移位，对肠道以外的代谢器官产生影响，促进代谢炎症。Nature Reviews Immunology发表的重磅综述，探讨了肠道菌群和肠屏障功能紊乱在代谢炎症中的作用。我们将其中的插图改制为一图读懂，希望能助你涨知识。

代谢炎症肠道菌群肠道屏障粘膜免疫肥胖

脂肪组织巨噬细胞

Cell：脂肪组织中的一类抗肥胖免疫细胞

脂肪组织中的免疫细胞与代谢疾病有密切关联。《Cell》发表的一项最新研究，通过单细胞RNA测序，发现了脂肪组织中的一类具有代谢保护作用的免疫细胞——脂质相关巨噬细胞，有助于抵抗脂肪细胞肥大、炎症和代谢紊乱。脂质受体Trem2是巨噬细胞感知胞外脂质的主要感受器，可在代谢失衡时驱动保护性的组织免疫细胞应答，因而Trem2或许可作为代谢疾病的潜在治疗靶点。

脂肪组织巨噬细胞 single-cell genomics IMMUNOLOGY Metabolism Macrophages

肌萎缩侧索硬化

Nature：渐冻症与肠道菌群有啥关系？

以色列魏茨曼研究所的两位Eran又发《Nature》了，这次是关于肌萎缩侧索硬化症（即渐冻症，ALS）中肠道菌群及其相关代谢物的潜在作用。ALS是一种与遗传有关的神经退行性疾病，其临床进展可能受未知环境因素的影响。这项研究以易感ALS的SOD1-Tg小鼠为模型，鉴定出与动物房有关的肠道菌群失调特征，其中，Akk菌可能通过促进生成烟酰胺来改善症状。与此一致的，在ALS患者中也存在烟酰胺水平降低的现象。这些发现为后续更大规模的临床样本验证打下基础，并为防治ALS提供了新的微生态干预策略和潜在治疗靶点。

肌萎缩侧索硬化 Amyotrophic lateral sclerosis Bacterial host response 肠道菌群肠道菌群代谢物

肠道免疫

Science子刊：缺失IL-10Rα的肠道巨噬细胞通过IL-23/IL-22轴引发肠道炎症

Science Immunology上发表的一项最新研究，通过在巨噬细胞中特异性敲除IL-10受体（IL-10Rα），可使小鼠自发地发展出严重结肠炎。机制上，缺失IL-10Rα的肠道巨噬细胞以菌群依赖性方式分泌IL-23以促进Th17细胞产生IL-22，以诱导肠道上皮细胞产生趋化因子招募中性粒细胞，最终引发肠道炎症。

肠道免疫肠道免疫肠道巨噬细胞 IL-23 IL-22