免疫检查点阻断

免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4抗体）可以激活抗肿瘤免疫，但也可能诱发免疫相关不良事件（irAE），包括结肠炎。然而，非遗传操纵或辅助干预（如DSS）的实验室小鼠在接受免疫检查点阻断治疗后，对肠道炎症具有高度抵抗力，因此对肠道irAE的机制理解一直受到阻碍。Science最新发表的一项研究发现，CTLA-4阻断引发的小鼠结肠炎依赖于肠道菌群组成，揭示了该小鼠模型中T细胞驱动的肠道炎症机制，并基于这一发现提供了开发具有较低肠道炎症毒性的新型CTLA-4抑制剂的新策略。

肿瘤治疗免疫检查点阻断抗CTLA-4 癌症免疫治疗肠道菌群

Pirin蛋白

厦门大学：抑制Pirin蛋白或可减轻CRC形成？

结直肠癌对免疫治疗的耐药性与FAS（Apo-1或CD95）依赖性细胞凋亡的阻碍有关，FAS是癌症的一个标志。近日，厦门大学李勤喜、李博安及团队在Advanced Science发表最新研究，发现PIR抑制剂可通过刺激肿瘤内源性FAS表达及其膜易位来增强CD8+杀伤T细胞的抗肿瘤活性，PIR抑制剂与免疫检查点阻断联合可能是治疗结直肠癌的潜在策略，特别是那些免疫治疗耐药的结直肠癌，值得关注。

Pirin蛋白结直肠癌研究论文基础研究启动子

纤维蛋白原样蛋白1

中山大学Nature子刊：FGL1促进转移性大肠癌免疫逃逸和进展

肝脏具有独特的免疫耐受结构，肝转移中的肿瘤微环境（TME）降低了其抗癌免疫力。然而，它们在结直肠癌肝转移中的作用和潜在机制还需要探讨。近日，中山大学肿瘤防治中心鞠怀强、徐瑞华及团队在Nature Communications发表最新研究，阐明了FGL1在促进转移性癌症进展中的关键作用和调控机制。在小鼠模型中抑制FGL1，能够与PD-1阻断产生协同作用，该研究也表明抗FGL1单抗和免疫检查点阻断（ICB）的联合可能是肝转移癌症免疫治疗的新策略，值得关注。

纤维蛋白原样蛋白1 免疫治疗研究论文基础研究肝转移

胰腺癌

Science子刊：肠道菌群相关代谢物TMAO可驱动胰腺癌的免疫激活

胰腺导管腺癌（PDAC）对治疗的响应较差，包括免疫检查点阻断疗法。Science Immunology发表的最新研究发现，肠道菌群相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）可以驱动PDAC的免疫激活，增强PDAC对免疫检查点阻断治疗的响应。无独有偶，半年前复旦大学团队在Cell Metabolism发表的研究也显示，TMAO能增强对三阴性乳腺癌小鼠的免疫治疗效果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1038796282）。TMAO未来在肿瘤免疫治疗中的应用值得关注。

胰腺癌肠道菌群代谢产物 TMAO I型干扰素抗肿瘤免疫

免疫检查点阻断

肠道菌群，肿瘤免疫疗法的双刃剑？（综述）

近年来，免疫检查点阻断（ICB）在肿瘤治疗中取得了重要进展，但仅部分患者对治疗有应答，此外，还存在部分应答时间不理想，部分因免疫相关不良反应中断治疗等问题依然制约着相关免疫治疗的效果。多项研究也报道，肠道菌群在免疫治疗中扮演着重要的角色。近日，发表在Trends in Cancer的最新综述，从肠道菌群及其代谢物角度论述了对ICB的治疗效果与毒性，也提出益生菌、抗生素等干预手段的有益效果仍需进一步论证。总的来说，对肿瘤免疫疗法来讲，肠道菌群或是把双刃剑，未来应该合理使用。

免疫检查点阻断肠道菌群综述基础研究免疫治疗

癌症免疫治疗

国内团队：菌群代谢物没食子酸调节Treg，增强癌症免疫治疗

Foxp3+调节性T细胞（Treg）通过形成抑制性肿瘤微环境来促进肿瘤免疫逃逸。因此，靶向Treg的策略可能有助于增强免疫检查点阻断（ICB）对癌症的疗效。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表了上海交通大学医学院李斌团队的研究，发现没食子酸可通过降低STAT3磷酸化来抑制Usp21基因表达，从而降低Foxp3和PD-L1的蛋白质稳定性，导致免疫抑制性的Treg变为有抗肿瘤作用的Th1样Treg，并在结直肠癌小鼠模型中证实了没食子酸对ICB的增强作用。

癌症免疫治疗免疫检查点阻断菌群代谢产物没食子酸结直肠癌

免疫检查点阻断

免疫检查点阻断导致针对菌群的致病性免疫反应增强

免疫检查点抑制剂（ICIs）具有显著的临床效果，但同时也伴随着免疫相关不良事件（irAEs）。这些炎性副作用的病因尚不清楚，但其几乎影响所有器官，其中最常见的是皮肤和胃肠道等菌群定植的部位。PNAS近期发表的文章，构建出重现人类皮肤炎症性疾病特征的小鼠模型，发现免疫检查点阻断导致共生菌特异性炎症性T细胞反应增强，导致长期持续的炎症性反应。

免疫检查点阻断免疫相关不良事件(irAEs) 微生物群皮肤

益生菌

LGG增强癌症免疫治疗？如何起效？

抗PD-1等免疫检查点阻断（ICB）疗法在一些癌症的治疗中有不俗的效果，但在部分患者中疗效欠佳。鼠李糖乳杆菌GG（LGG）是一株被广泛研究的益生菌，有研究表明，LGG可促进树突状细胞分泌炎性细胞因子，或对特定癌症的治疗有益。Gut发表的一项最新研究表明，LGG或能增强ICB治疗的抗肿瘤效果，并阐释了其潜在的免疫和分子机制，值得专业人士关注。

益生菌癌症免疫治疗免疫检查点阻断小鼠鼠李糖乳杆菌GG

癌症免疫疗法

微生物代谢组或可作为癌症免疫治疗效果的预测指标（观点）

近年来，癌症的免疫疗法取得了突飞猛进的发展。目前位于免疫疗法尖端的“免疫检查点阻断剂”对于很多癌症，尤其是恶性且化学药物耐受性癌症的治疗中有着明显的效果。其中，效果最显著的是“cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）”以及“programmed cell death 1 （PD-1）”两类免疫检查点阻断剂。尽管免疫检查点阻断癌症疗法已成为许多癌症类型护理治疗的标准，但缺乏强有力的预测性生物标志物。发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上的一项观点文章认为，微生物代谢组或可作为癌症免疫疗法的预测性生物标志物及调控靶点，从而更好地对该疗法进行效果评价以及进行有效治疗。

癌症免疫疗法微生物组-代谢组免疫检查点阻断代谢产物与疾病生物标志物

实体瘤

苏州大学团队：减毒沙门氏菌或可帮助癌症光热免疫治疗

来自苏州大学的刘庄和杨恺研究团队在Science Advances发表最新研究，发现静脉注射的减毒沙门氏菌可增加实体瘤近红外光谱（NIR）吸光度，从而增强光热治疗（PTT）疗效。该基于细菌的PTT还可诱导机体产生免疫记忆，以抑制二次接种的肿瘤。

实体瘤减毒沙门氏菌研究论文基础研究肿瘤血栓

癌症免疫治疗

Science：锁定增强癌症免疫治疗效果的菌群代谢物

对部分癌症而言，免疫检查点阻断（ICB）治疗是一种有效的治疗方法。一些肠道细菌已被证实与ICB疗效增强有关，但其机制尚不清楚。Science最新发表的一项研究中，研究者从小鼠中分离出了3种细菌，可在多种癌症模型小鼠中，增强ICB的治疗效果。其中，假长双歧杆菌的代谢产物肌苷，在共刺激信号的存在下，可促进抗肿瘤T细胞的活化。总之，该研究鉴定出一个能强化ICB的微生物代谢物-免疫途径，对于研发基于微生物的辅助疗法具有重要参考意义。不过在这项研究中，细菌+ICB干预并不是对所有肿瘤模型都有效，需注意其局限性。

癌症免疫治疗菌群代谢物免疫检查点阻断抗肿瘤免疫 Th1细胞

免疫检查点阻断

肿瘤T细胞免疫治疗是一场“持久战”

进一步研究将需要解决这些模型与人类癌症的相关性，以及这2种记忆前体亚群的不同表型和重新激活是否真正反映了生物学差异或仅仅取决于所使用的小鼠模型。同样，更好地了解Tcf1-亚群的哪些功能仍然存在，是否需要这2个亚群的存在才能产生持久的抗肿瘤免疫将是非常有意义的。

免疫检查点阻断 TIL亚群 Tcf1 Jantine van den Helder Jantine van den Helder

免疫检查点阻断

肿瘤免疫治疗疗效评价和标志物研发

① 采用免疫检查点阻断（ICB）的肿瘤免疫治疗改变了晚期肿瘤的治疗范式，靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的单抗的疗效显著，获得批准用于治疗多种恶性肿瘤；② 肿瘤起效方式不同于传统模式，需要开发新的特异性免疫治疗疗效评价标准，在研的有irRC、irRECIST和iRECIST标准；③ 评估PD-L1及其他免疫检查点分子、肿瘤浸润淋巴细胞、IFNγ、突变负荷、新抗原等可预测ICB的疗效的生物标志物，多学科综合建立有效的生物标志物，以推进精准免疫治疗。

免疫检查点阻断肿瘤免疫治疗生物标志物

错配修复(MMR)

PD-1抗体治疗DNA错配修复缺陷的实体瘤：有效率53%，完全缓解率21%

① 肿瘤错配修复（MMR）缺陷基因组包括异常大量体细胞突变；② 12种晚期MMR缺陷肿瘤，抗PD-1 抗体免疫检查点阻断治疗，53%患者观察到客观影像学缓解，21%患者获得完全缓解，中位无进展生存期和总体生存期尚未达到；③ 功能性分析提示，新抗原 Neoantigen特异性T细胞克隆在体内快速扩增，对肿瘤内发现的突变新肽neopeptides有效；④ 支持如下假说，即MMR缺陷肿瘤内大量突变新抗原使其结免疫检查点阻断治疗敏感，而与肿瘤组织起源无关。

错配修复(MMR) 免疫检查点阻断抗PD-1 抗体新抗原 Neoantigen 新肽neopeptides