CDK4/6抑制剂

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CDK4/6抑制剂

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MEK和CDK4/6的双重抑制或可治疗RAS突变的结直肠癌

45%的结直肠癌（CRC）会发生KRAS和NRAS突变，因此MAPK途径和CDK4/6双重抑制被认为是一种潜在的治疗策略。Cancer Research近期发表的文章，通过使用转移性结直肠癌（mCRC）患者来源的异种移植（PDX）模型以及临床数据，证明了MEK-CDK4/6联合抑制对RAS突变型结直肠癌的治疗效果和安全性，并鉴定出患者对治疗响应的生物标志物。

结直肠癌 RAS突变 MEK抑制 CDK4/6抑制剂

XPO1抑制剂+细胞周期检查点抑制剂，抑制TP53突变型大肠癌

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现XPO1抑制剂可诱导TP53突变的结直肠癌细胞的死亡，而使用XPO1抑制剂后再使用ATR抑制剂（或CDK4/6抑制剂），可起到协同的抗肿瘤作用，从而显著延长TP53突变结直肠癌小鼠的生存期。机制上，TP53突变的结直肠癌细胞存在G1期检查点缺陷，无法停留在G1/S期以促进DNA修复，因而在XPO1抑制剂的诱导下发生严重的DNA损伤，需要依赖于ATM/ATR-CHK1/2轴激活G2/M期的DNA损伤检查点。

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肢端黑素瘤

CDK4/6抑制剂也可以用于恶性黑色素瘤？

① 514例肢端黑素瘤（AM）患者，全DNA检测分析发现203例、137例和310例分别显示Cdk4增益（39.5%）、Ccnd1（26.7%）增益和P16INK4a损失（60.3%）；② Cdk4、Ccnd1和P16INK4a中至少一种发生畸变的整体频率为82.7%；Cdk4增益与P16INK4a损失并发AM患者中位总生存期明显短于无畸变的患者；③ CDK4/6抑制剂能抑制AM细胞活力及Cdk4增益加Ccnd1增益、Cdk4增益加P16INK4a损失及Ccnd1增益加P16INK4a损失移植瘤的生长；④ 研究提供了CDK4/6抑制剂AM疗效。

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CDK4/6抑制剂

震惊：CDK4/6抑制剂原来也是免疫调节剂！

① CDK4/6是细胞周期蛋白，在细胞周期调控和细胞生长繁殖的过程中发挥着重要的作用，靶向CDK4/6抑制剂，已经在乳腺癌等诸多实体瘤中取得了不俗的疗效；② 本文旨在利用乳腺癌等多种动物模型，展示CDK4/6抑制剂不仅可以导致肿瘤细胞周期停滞，同时还可以促进抗癌免疫反应；③ CDK4/6抑制剂促进了内源性逆转录元件（ERV）的转录，大量的双链RNA激活了III信干扰素反应，启动了适应性免疫；④ CDK4/6抑制剂还阻断了调节性T细胞的生长和活化。

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HR+/HER2-乳腺癌

CDK4/6抑制剂治疗合并脑转移的乳腺癌：初显疗效

① Abemaciclib，为CDK4/6抑制剂；② 一项乳腺癌II期临床试验分析abemaciclib在伴脑转移的HR+/HER2-乳腺癌患者中的效果，招募23名患者；③ 期中分析发现2名患者在脑脊液中获得部分缓解，此时这2名患者完成了14-15个周期的治疗；④ 前期实验结果表明：abemaciclib可到达脑脊液和脑转移瘤中；⑤ 结合目前的临床试验，abemaciclib不仅能到达脑中，还可以在HR+乳腺癌患者的脑转移瘤中有抗肿瘤效果。

HR+/HER2-乳腺癌脑转移 CDK4/6抑制剂 II期临床试验

晚期乳腺癌

CDK4/6与自噬：大有关系

① FDA批准CDK4/6抑制剂palbociclib治疗晚期雌激素受体阳性乳腺癌，临床上的不足之处包括不良事件导致治疗中断和缺乏可靠的生物标志物；② Palbociclib发挥作用时，乳腺癌细胞激活自噬作用，联合自噬与CDK4/6抑制剂，在体外诱导不可逆生长抑制和老化，在体内减缓细胞株和患者来源移植瘤的生长；③ 完整的G1/S转换（Rb阳性、胞浆型细胞周期素E低分子量同功酶阴性）是ER阳性乳腺癌患者的可靠的预后性生物标志物，预测联合用药的临床前敏感性。

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