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文章数：12篇

获得性耐药

KRAS G12C扩增介导了结直肠癌对KRAS G12C及EGFR抑制的获得性耐药

Cancer Discovery上发表的一项最新研究结果，在结直肠癌细胞系、结直肠癌患者来源的PDX模型、结直肠癌患者的cfDNA中，鉴定了与KRAS G12C抑制剂及EGFR单抗获得性耐药相关的分子特征，发现KRAS G12C扩增是主要的驱动因素之一。

获得性耐药研究论文基础研究 KRAS G12C eGFR

早老蛋白如何影响结肠癌生长？

早老蛋白-1（Presenilin 1，PSEN1）是γ-分泌酶复合物的催化核心，对淀粉样前体蛋白等多种跨膜蛋白进行膜内蛋白水解切除，在神经发育和功能中发挥重要作用，是早发性家族性阿尔茨海默病的主要致病基因。人们对PSEN1在神经系统之外的功能了解十分有限。近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Christoph Becker及其团队在Gut发表文章，发现PSEN1在肠道上皮细胞中广泛表达，并通过NOTCH-EGFR-COX2途径促进结直肠癌的生长，增进了人们对PSEN1认识，为结直肠癌的治疗提供了新的潜在靶点。

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结肠上皮肿瘤

Nature子刊：用大肠癌患者类器官，筛选抗肿瘤双特异性抗体

患者来源的类器官（PDO）再现肿瘤结构，含有癌症干细胞，可用于预测个性化药物治疗。Nature Cancer近期发表的文章，希望利用双特异性抗体（bAbs）的双重靶向能力，阻断大肠癌中肿瘤干细胞的增殖。研究团队利用噬菌体展示产生出靶向WNT和RTK的bAbs500多种，同时构建了大型的结直肠癌（CRC）的PDO库进行功能性筛选，其中靶向EGFR和LGR5的bAb MCLA-158与LGR5+肿瘤干细胞结合并抑制肿瘤生长，在几种上皮癌类型的临床前模型中都表现出治疗特性。

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上海交大医学院：NDRG1增强大肠癌对西妥昔单抗的敏感性

NDRG1是一个与许多经典肿瘤信号通路相互作用的关键调节因子，包括表皮生长因子受体（EGFR）下游的一些分子。然而，NDRG1是否参与了EGFR单克隆抗——西妥昔单抗（CTX）的耐药机制，目前缺乏报道。上海交通大学医学院的Junjun Ma、郑民华、Jing Sun和研究团队，在Oncogene上发表文章，NDRG1通过调节EGFR的转运增强结直肠癌对西妥昔单抗的敏感性。即NDRG1可能是预测CTX受益的一个潜在的生物标记物，也是在转移性大肠癌（mCRC）治疗中增强CTX效果的关键靶点。

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Nature子刊：大肠癌中，EGFR是致癌性MAPK信号通路的放大器

在KRAS和BRAF突变型的结直肠癌（CRC）中，直接靶向下游MAPK通路来抑制ERK激活已经被证明不能成功，但是抑制EGFR等联合治疗取得例良好的效果。Nature Cell Biology近期发表的文章，通过对结直肠癌病人的类器官建立单细胞ERK动态定量测量，发现EGFR活性放大KRAS或BRAF突变的MAPK通路的信号转导效率，促进肿瘤生长。文章揭示出在KRAS和BRAF突变型CRC治疗中，EGFR抑制剂作为联合治疗时发挥作用的机制。

结直肠癌 ERK eGFR

AREG表达预测转移性大肠癌患者生存

双调蛋白（AREG）是上皮生长因子受体（EGFR）的配体。最新发表在Clinical Cancer Research的研究通过分析转移性结直肠癌（mCRC）患者样本的mRNA表达水平，发现AREG mRNA高表达是mCRC良好的预后标志物，与抗EGFR治疗疗效的相互作用显著。

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被肿瘤细胞策反的肠神经胶质细胞

在结肠癌中，只有相对较少的一部分细胞能够产生与原发肿瘤相同的新生肿瘤，这些细胞被称为肿瘤启动细胞或癌症干细胞（CSCs）。尽管CSC的起源目前仍具有争议，但这群细胞被认为源自遗传和/或表观遗传损伤的结肠上皮干细胞。CSCs与正常肠干细胞类似，受到邻近细胞的严格调控，这些邻近的细胞构成了所谓的“肿瘤微环境”。虽然成纤维细胞、脂肪细胞以及肿瘤微环境的免疫细胞正在被密切关注，但肠神经胶质细胞（EGCs）对CSCs和相关肿瘤发生的影响仍然未知。EGCs是肠神经系统中最丰富的细胞类型，其形成一个密集的网络，沿着胃肠道延伸到肠壁的所有层次。目前尚无直接证据表明EGCs影响结肠肿瘤的发生，EGCs是否影响结肠CSCs也尚未得知。发表在EBioMedicine杂志的一项最新研究，使用从人原发性结肠腺癌和人结肠癌细胞系中分离的CSCs异种移植和3D共培养系统，使其生长于原代EGCs或未转化的EGC细胞系中，以验证EGCs影响肿瘤发生的假说。该研究证明，EGCs被肿瘤细胞激活之后获得促肿瘤效应，并通过PGE2/EP4/EGFR依赖途径激活CSCs以及相关的肿瘤发生。

结肠癌 Enteric glial cells Colon cancer stem cells Colorectal cancer: Tumor microenvironment PGE2

Cell子刊：揭秘结直肠癌耐药机理

抗EGFR抗体治疗（CET）只对部分转移性结直肠癌患者有效，尽管KRAS或NRAS突变可造成原发性耐药，但很多KRAS和NRAS野生型患者也会产生耐药，机制尚不明确。本研究揭示了部分KRAS和NRAS野生型患者耐药机制，其获得性耐药来自于肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）对CET敏感型癌细胞的重塑，通过分泌生长因子等方式使其转化为CET耐药型癌细胞。

结直肠癌 cancer evolution eGFR drug resistance mechanisms molecular subtype

BRAF非V600E突变或可作为结直肠癌预后指标

来自《International Journal of Cancer》的研究报告。BRAFV600E突变在转移性结直肠癌中是一个广泛应用的预后指标，但BRAF非V600E突变患者临床症状及重要性还不清楚。该研究主要鉴定了824位不同分期的结直肠癌患者BRAF相关基因型及相关临床症状。

结直肠癌 BRAFV600E mutation BRAFnon-V600E mutation primary tumor location BRAFV600E突变

triple-negative breast cancer

“一箭双雕”阻断乳腺癌双通路的候选药

该研究进一步指出Tinagl1并不是只能抑制TNBC的观点。未来的研究应该探索Tinagl1在EGFR和整合素通路驱动的多种癌症类型中的潜在治疗效益。

triple-negative breast cancer Tinagl1 tumor-stromal interaction Extracellular matrix integrin

PKCδ为多种肺癌TKI耐药机制共同介体

TKI耐药机制的异质性是治疗EGFR突变的肺癌患者的一大挑战。本文报道了PKCδ作为多种TKI耐药机制共同介体的作用及机制。

eGFR PKC delta PKCδ TKI heterogeneity

2型糖尿病用药方案依年龄和肾功能而调整

① 本文截取意大利2011年全年的157,595名2型糖尿病患者，了解患者美国心脏病协会（AHA）治疗模式下不同年龄分层和不同肾功能的治疗情况。② 患者服用二甲双胍的比例随着年龄逐渐减少，使用胰岛素促泌剂或胰岛素的患者的比例随年龄增加。③ eGFR低（<30ml/min/1.73m2）的患者服用二甲双胍或磺脲类 /瑞格列奈类的比例特别高（分别为15.3%和34.3%）。④ 一项队列中发现，二甲双胍或磺脲类 /瑞格列奈类在严重肾功能损伤的老年患者中并不推荐但经常使用。

2型糖尿病肾功能老年人药 age