Jennifer A Buffa

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Jennifer A Buffa

文章数：10篇

心血管疾病风险

Nature子刊：揭秘爱吃红肉如何增加心血管疾病风险

杂食动物中，心血管疾病（CVD）风险升高被认为部分与肠道菌群依赖性将l-肉碱转化成三甲胺-N-氧化物（TMAO）有关，l-肉碱是红肉中富含的营养素。肠道菌群通过中间产物γ-丁基甜菜碱（γBB）将l-肉碱转化为三甲胺（TMA），三甲胺是TMAO的前体。然而，γ-BB、红肉摄入和CVD风险之间的相互关系以及负责γ-BB转化为TMA的肠道菌群基因都不清楚。Nature Microbiology近期发表的文章，发现肠道菌群中存在γBB利用基因簇（gbu），可完成γBB→TMA的厌氧转化，增强血栓形成。同时，红肉摄入量高的饮食策略，与粪便中gbuA丰度较高、血浆TMAO水平升高具有相关性，CVD风险增加。

心血管疾病风险红肉摄入量肠道菌群

抑制肠道菌群产生TMAO，或能改善慢性肾病

肠道菌群衍生代谢物氧化三甲胺（TMAO）除了与心血管疾病风险相关，还被发现与慢性肾病的发生发展存在关联。《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》近期发表研究，探究了靶向抑制菌群相关的TMAO生成对于慢性肾病中的肾功能损伤和纤维化的潜在预防作用。

慢性肾病 cardiovascular disease Fibrosis isoproterenol microbiota

Nature子刊：肠道菌群靶向药，有望防治心血管疾病

氧化三甲胺（TMAO）是肠道菌群衍生的代谢物，能促进血小板聚集和血栓形成，是防治动脉粥样硬化的新靶点。Nature Medicine刚刚上线的一项来自美国克利夫兰医学中心的研究，以菌群产生TMA的能力为靶，开发了一类新型药物，能在小鼠中显著降低TMA和TMAO水平、减少血栓形成。这些发现有望造福心血管疾病患者和高危群体，该研究还是以菌群特定功能为靶的药物研究的一个范例，其研发思路也可用于其它菌群相关疾病。

药物研发心血管动脉粥样硬化血栓形成肠道菌群

氧化三甲胺

Cell：菌群代谢产物增强血小板活性并促进血栓

① 血浆中氧化三甲胺（TMAO）水平的升高预示血栓形成的风险增加；② TMAO增强血小板对多个受体激动剂的响应强度，增加血小板胞内钙库的刺激依赖性释放。增加体内血栓形成；③ 饮食中添加胆碱在肠道菌群的作用下可以升高体内TMAO水平，增强血小板的高敏性和体内血栓形成；④ 特定的肠道菌群可能存在胆碱裂解酶，粪菌移植实验发现体内TMAO水平和血栓形成风险可随肠道菌群转移；⑤ 特定的膳食、肠道菌群、血小板功能和血栓形成风险之间有机制联系。

氧化三甲胺胆碱血小板血栓心血管疾病

非致命抑制

Cell：抑制菌群代谢产物合成，应对动脉粥样硬化

① 胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）可抑制微生物生成三甲胺TMA，减弱胆碱引起的动脉粥样硬化；② DMB的治疗靶点为TMA裂解酶，但不抑制微生物的生长；③ DMB抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠内源巨噬泡沫细胞形成，降低血浆TMAO水平，减轻动脉粥样硬化；④ 补充DMB会降低与动脉粥样硬化斑块和血浆TMA/TMAO水平正相关的菌群丰度，升高负相关的菌群丰度；⑤ 非致死性抑制肠道微生物三甲胺裂解酶是动脉粥样硬化的新型治疗手段，可影响宿主心脏代谢表型。

非致命抑制肠道菌群动脉粥样硬化氧化三甲胺心血管疾病

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化易感性的传播与肠道菌群移植

①将动脉粥样硬化倾向和抵抗的小鼠盲肠微生物移植给无载脂蛋白e且肠道菌群被抗生素抑制的小鼠②接受动脉粥样硬化倾向小鼠菌群的受体显示出更高的依赖胆碱饮食的动脉粥样硬化③供体和受体中均发现与TMAO水平相关的特定菌群④易感性可通过肠道菌群移植传播⑤肠道菌群可作为新靶向治疗目标。

动脉粥样硬化胆碱血脂异常肠道菌群脂质

心血管疾病

肠道菌群依赖的氧化三甲胺通路与肾功能不全的发展及慢性肾脏疾病的死亡率相关

① 对521名慢性肾病（CKD）患者进行5年随访，研究空腹氧化三甲胺（TMAO）与全因死亡率间的关系；② CKD患者TMAO浓度水平中位数为7.9 μmol/L，显著高于非CKD患者，高水平TMAO使死亡率增加2.8倍；③ 对传统危险因素、高敏C反应蛋白、估算肾小球滤过率矫正后，升高的TMAO水平仍可预测5年死亡风险；④ 非CKD患者中，高水平TMAO预示着胱抑素C高低剂量治疗后的人群预后较差；⑤ 小鼠饮食添加胆碱或TMAO可直接导致其肾小管间质纤维化和功能障碍。

心血管疾病慢性肾病纤维化肠道菌群氧化三甲胺

γ-丁酰甜菜碱是肠道微生物将左旋肉碱转化TMAO的促进粥状硬化的中间代谢产物

① 小鼠摄入左旋肉碱后，经肠道微生物产生主要中间代谢产物γ-丁酰甜菜碱（γBB），γBB和三甲胺形成的解剖学位置相近，但γBB生成速率比TMA快1000倍；② 左旋肉碱经肠道微生物最终转化为三甲胺（TMA）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）；③ 微生物酶复合物yeaW/yeaX介导γBB到TMA的转化，γBB的微生物代谢促进动脉粥样硬化；④ 左旋肉碱代谢为γBB或TMA/TMAO所依赖的细菌类群不同，长期摄入左旋肉碱或γBB将分别优化参与其代谢通路的菌群结构。

L-肉毒碱 γ-丁酰甜菜碱氧化三甲胺动脉粥样硬化 TMAO

心血管疾病

胆碱、甜菜碱的预后价值取决于肠道菌群代谢产物氧化三甲胺

① 对3903名接受冠状动脉造影的受试者进行随访，研究血浆胆碱和甜菜碱水平与主要不良心脏事件风险（MACE）间的关系；② 氧化三甲胺（TMAO）、胆碱和甜菜碱的中值分别为3.7、9.8和41.1μM，TMAO与胆碱、甜菜碱的相关性不大，但有统计学意义；③ 较高的胆碱和甜菜碱水平与MACE风险增加有关；④ 对心血管危险因素和高敏c反应蛋白进行校正后，胆碱、甜菜碱水平与MACE风险正相关；⑤ 模型中如果加入TMAO，只有TMAO升高时胆碱和甜菜碱才能预测MACE风险。

心血管疾病胆碱肠道菌群心肌梗塞营养

肠道菌群代谢红肉中的营养物质L-肉毒碱，进而促进动脉粥样硬化

① 杂食性人群摄入L-肉毒碱后比素食者产生更多的氧化三甲胺（TMAO），且粪便中特定菌群与血浆TMAO水平及饮食情况有关；② 血浆TMAO水平高的受试者中，L-肉毒碱水平与心血管疾病（CVD）和重大不良心脏事件（心肌梗死、中风或死亡）的风险呈正相关；③ 长期摄入L-肉毒碱，可显著改变小鼠盲肠菌群结构，促进三甲胺和TMAO合成，增加动脉粥样硬化风险，若抑制肠道菌群，则无上述现象产生；④ 正常小鼠补充TMAO、肉碱或胆碱可降低胆固醇的逆向运输。

肠道菌群 L-肉毒碱氧化三甲胺动脉粥样硬化