药物研发

胃食管交界部癌，俗称贲门癌，是胃部和食道交界部位的癌症。近日，荷兰研究人员在Nature Medicine发表最新研究，开展的临床II期PANDA研究4年随访结果显示，对可手术G/GEJ患者的新辅助治疗，采用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗配合多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨三药化疗方案，可使45%的患者实现病理学完全缓解（pCR），70%患者实现主要病理学缓解（MPR），且14例pCR/MPR患者有13例实现了长达4年的无病生存，预后远远好于未达病理缓解的患者，展现了免疫治疗“达到缓解、持久获益、长期生存”的特点，值得关注。

免疫治疗胃食管交界部癌研究论文基础研究药物研发

人工智能

Nature：用可解释的深度学习模型，研发对抗超级耐药菌的全新抗生素

据世界卫生组织数据显示，2019年全球约有120万人死于由抗生素耐药性加剧的细菌感染，这已超过艾滋病导致的死亡人数。近日，麻省理工学院研究人员在Nature发表最新研究，利用人工智能和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种全新的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别有希望的抗生素候选者，值得关注。

人工智能药物研发研究论文基础研究抗生素耐药

古塞库单抗

Lancet子刊：CD患者使用Guselkumab 48周的疗效与安全性如何？

古塞库单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以结合并阻断癌细胞表面的HER2受体，从而抑制癌细胞的生长和扩散。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的一项研究，开展一项2期、随机、多中心、双盲试验，纳入700名CD患者，其中309名分5个治疗组，发现接受guselkumab静脉诱导和皮下维持治疗的患者在48周内获得了很高的临床和内镜有效率，且没有发现新的安全隐患，值得关注。

古塞库单抗克罗恩氏病（CD) 研究论文基础研究药物研发

黄芩苷

国内团队：黄芩苷或能调节肠菌代谢物SCFA，增强肿瘤免疫治疗

黄芩苷是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，可用于治疗肝炎。近日，北京友谊医院鄢丹、曹邦伟及团队在Pharmacological Research发表最新研究，通过肿瘤病例、动物实验和粪菌移植，发现黄芩苷可通过调节肠道菌群代谢物短链脂肪酸来规避抗PD-1耐药性，值得关注。

黄芩苷免疫治疗研究论文基础研究中医药

药物研发

瑞金医院：靶向肠道的爆炸水凝胶微球，促进尿酸排泄

嘌呤可在肠道微环境中转化为尿酸，引发代谢性疾病，尤其是痛风，同时尿酸排泄受损。然而，增加尿酸排泄仍然是一个挑战。近日，瑞金医院Wenguo Cui及团队在Advanced Materials发表最新研究，构建出一种含尿酸酶的肠道靶向爆炸性水凝胶微球，可将尿酸从肠上皮细胞排泄到肠道中。通过体内外实验证实，该水凝胶微球降尿酸的效果显著，还可以调节肠道菌群进而维持肠道稳态，可用于痛风治疗，值得关注。

药物研发痛风研究论文基础研究生物材料

沙利度胺

仁济医院NEJM：治疗小肠血管发育不良反复出血，沙利度胺疗效显著

小肠反复出血占消化道出血病例的5%~10%，目前仍是治疗难题。先前已有研究评估应用沙利度胺治疗小肠血管发育不良（SIA）引起的反复出血，但仍缺乏确证试验。近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科戈之铮、陈慧敏及团队在New England Journal of Medicine发表最新研究，开展了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，评估沙利度胺对SIA反复出血的疗效和安全性，发现沙利度胺减少了SIA反复出血患者的出血，其效果显著，值得关注。

沙利度胺小肠发育不良出血研究论文医学研究药物研发

索托拉西布

NEJM：索托拉西布+帕尼单抗，或对化疗难治性转移性大肠癌有益

KRAS G12C是一种突变，发生在约3%至4%的转移性结直肠癌患者中。KRAS G12C抑制剂单药治疗仅能产生中等疗效。KRAS G12C抑制剂索托拉西布与表皮生长因子受体抑制剂帕尼单抗联合使用可能是一种有效的策略。近日，加州杜阿尔特市的希望之城综合癌症中心研究人员在New England Journal of Medicine发表最新研究，开展一项多中心、开放标签、随机的3期临床试验，将未接受KRAS G12C抑制剂治疗的转移性CRC患者分3组，发现索托拉西布+帕尼单抗，对化疗难治性转移性结直肠癌更有益，值得关注。

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药物研发

Lancet：阿替利珠单抗联合贝伐单抗改善肝癌患者术后无复发生存率

肝切除术或局部消融术是治疗肝癌的常用手段，然而，对于术后肝癌仍有复发高风险的患者，尚未建立完备的辅助治疗手段。Lancet上发表的一项3期临床试验，评估阿替利珠单抗联合贝伐单抗对比主动监测对高危肝癌的疗效。结果表明，与主动监测相比，接受阿替利珠单抗联合贝伐单抗的患者无复发生存率得到改善。

药物研发消化肿瘤 3期临床试验医学研究肝癌

阿米替林

Lancet：阿米替林可缓解IBS症状（3期临床）

当一线治疗（如饮食改变、纤维、泻药、止痉挛或止腹泻药物）不能改善症状时，肠易激综合征（IBS）患者会被建议接受低剂量三环类抗抑郁药作为二线治疗。阿米替林作为一种三环类药物，最初用于治疗抑郁症，但其在治疗IBS中的有效性和安全性还未知。近期发表于Lancet上的一项3期临床试验，发现阿米替林比安慰剂能更有效缓解IBS症状，且根据症状反应和副作用滴定剂量时，阿米替林的安全性和耐受性良好。

阿米替林药物研发 3期临床试验医学研究肠易激综合征（IBS）

结直肠癌

Nature子刊：新型抑癌抗生素，靶向杀菌促免疫

肿瘤菌群是影响癌症进展的因素之一。近日，发表在Nature Biotechnology上的这篇文章，成功开发既能杀死肿瘤相关细菌又能诱导抗肿瘤免疫反应新抗原产生的新型脂质体抗生素，为菌群免疫治疗干预措施提供策略。

结直肠癌肿瘤免疫治疗肠道菌群肿瘤菌群抗生素

药物递送

天津大学：用工程化胞外囊泡靶向性递送生物活性蛋白，或可治疗IBD

由于胃肠道环境恶劣且生物利用度低，影响到患病部位的递送，口服治疗性蛋白用于治疗炎症性肠病 (IBD) 的使用受到限制。近日，天津大学张育淼及团队在Small发表最新研究，开发了一种Gal-IL10-EVs (C/A) 的嵌套递送系统，可保护白细胞介素10免于在胃中降解，并能够将IL-10靶向递送至浸润结肠固有层的炎症巨噬细胞，有效缓解IBD。总之，本研究构建的Gal-IL10-EVs (C/A) 具有生物相容性、pH响应性药物释放和巨噬细胞靶向性，可作为口服递送生物活性蛋白治疗肠道疾病的治疗平台，值得关注。

药物递送炎性肠疾病（IBD）研究论文基础研究药物研发

炎症性肠病

Lancet子刊：乌帕替尼可用于中重度溃疡性结肠炎维持治疗

乌帕替尼（Upadacitinib）是一种口服、选择性、可逆的JAK抑制剂，在2b期诱导试验、两项3期诱导试验）U-ACHIEVE induction和U-ACCOMPLISH）和首批较小人群维持试验（U-ACHIEVE maintenance）中显示出对中度至重度活动性溃疡性结肠炎有治疗效果。近日，Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了U-ACHIEVE maintenance试验的完整结果，表明在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中，乌帕替尼能够在52周内较安慰剂实现更有效的临床、内窥镜和组织学缓解，且具有可接受的安全性，未发现新的安全风险。该结果支持乌帕替尼作为中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的用药选择。

炎症性肠病药物研发乌帕替尼溃疡性结肠炎随机双盲对照试验

药物研发

用肠促胰岛素类药物治疗脂肪肝（综述）

药物研发肠促胰岛素腹胰高血糖素样肽-1 代谢相关脂肪肝病

药物研发

贝伐珠单抗+FOLFOX4，改善治疗过的晚期大肠癌患者生存期

结直肠癌是美国癌症致死的第二大原因，贝伐珠单抗联合化疗的抗血管生成治疗提高了先前未经治疗的转移性结直肠癌的生存率，但对于贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸 (FOLFOX4) 治疗既往治疗过的转移性结直肠癌效果如何仍不清楚。Journal of Clinical Oncology上发表的一项临床试验，探究了贝伐珠单抗对先前用氟嘧啶和伊立替康治疗过的转移性结直肠癌患者的生存时间的影响。结果表明，贝伐珠单抗+FOLFOX4疗法确实改善了既往治疗过的转移性结直肠癌患者的生存期，但是出现高血压、出血、恶心呕吐等副作用也更频繁。

药物研发临床试验医学研究转移性结直肠癌贝伐珠单抗

Mirikizumab

NEJM：Mirikizumab或成为新一代炎症性肠病药物

Mirikizumab是一种靶向IL-23亚基的单克隆抗体，可能成为用于治疗溃疡性结肠炎的首创药物，也可能成为获批用于治疗克罗恩病的第三种药物。New England Journal of Medicine上开展的一项针对mirikizumab的3期随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验在中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者中分别进行了诱导和维持研究。结果表明，Mirikizumab在诱导和维持中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的临床缓解方面比安慰剂更有效，但是少数接受Mirikizumab治疗的患者会发生机会性感染或癌症。

Mirikizumab 药物研发临床试验医学研究溃疡性结肠炎

药物研发

上海交大：独特微生物资源生物合成潜能释放新方法（综述）

微生物天然产物是小分子药物开发的主要来源。然而，传统天然产物发现局限于常规药源微生物资源，同时活性筛选方法盲目性大重现率高，导致新结构、新靶点天然产物匮乏，严重制约了新药研发。近日，上海交通大学李雷及团队在Biotechnology Advances发表最新综述，针对不同生境的未充分挖掘的独特微生物资源，梳理了三类天然产物高通量发现的前沿技术及应用案例，为微生物新药开发提供了崭新思路，值得关注。

药物研发天然产物综述微生物合成高通量测序

非酒精性脂肪性肝炎

刘恩岐+陈育庆+郑乐民等Cell子刊：在猴模型中有效的NASH新药

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）由于发病机制复杂，目前仍缺乏有效疗法。西安交通大学刘恩岐、密西根大学陈育庆、北京大学郑乐民教授与团队近期在Cell Metabolism发表重要研究，建立了用于NASH疾病研究和药物研发的猴模型，并发现三肽DT-109能减少NASH猴模型的脂肪性肝炎、炎症和纤维化，为进一步在临床上研究DT-109对NASH的疗效提供了重要依据。

非酒精性脂肪性肝炎猴肠道菌群药物研发动物模型

肥胖

香港大学Nature子刊：靶向脂肪的三碘甲状腺原氨酸疗法，或可治疗肥胖及其并发症

肥胖是导致2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性疾病的重要危险因素，甲状腺激素 (TH) 是一种具有抗肥胖潜力的产热激活剂，然而系统性TH给药对减轻体重没有明显的临床益处。近日，香港大学徐爱民、惠晓艳以及汪衛平团队在Nature Communications发表文章，开发了用于递送三碘甲状腺原氨酸（T3）的脂质体纳米颗粒，可靶向将T3递送至脂肪组织，为肥胖及其并发症提供安全有效的治疗策略。

肥胖药物研发纳米医学三碘甲状腺原氨酸脂肪产热

减肥

索马鲁肽治疗青少年肥胖的药效评估

索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，用于治疗成人肥胖，但该药物在青少年肥胖中的药效尚不清楚。近日，发表在New England Journal of Medicine上的这篇文章，进行了为期68周的索马鲁肽治疗青少年肥胖的药效评估，发现使用2.4mg 剂量的索马鲁肽/周加生活方式干预治疗比单独进行生活方式干预更能降低肥胖青少年的BMI。

减肥索马鲁肽青少年药物研发肥胖

纳米药物

Nature子刊：新型纳米药物或可特异性靶向抑制内脏脂肪？

随着生活习惯及饮食类别的改变，肥胖大大增加了患2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、多种癌症以及新冠肺炎（COVID-19）的风险，严重危害着人类的机体健康。因此，如何快速、有效地减肥成为当下的热门研究领域。近日，哥伦比亚大学研究人员在Nature Nanotechnology发表最新研究，开发了一种基于多阳离子的纳米药物（第三代聚酰胺胺；P-G3），可选择性地靶向并抑制内脏脂肪、增加能量消耗、防止肥胖和缓解相关的代谢功能障碍，值得关注。

纳米药物内脏脂肪研究论文基础研究药物递送

药物研发

Cell子刊：老药新用！改善肥胖小鼠的糖尿病

肥胖和2型糖尿病表现为白色脂肪组织 (WAT) 低度、持续炎症等特征，然而目前临床上缺乏效果明显的抗炎策略。近日，发表在Cell Metabolism上的这篇文章，通过计算筛选发现 FDA 批准的类风湿性关节炎药物金诺芬可改善胰岛素敏感性并缓解肥胖相关异常症状。本研究揭示抗炎治疗的重要代谢特性，或可用于治疗肥胖和糖尿病。

药物研发金诺芬肥胖瘦素 2型糖尿病

减肥

Nature子刊：索马鲁肽对超重或肥胖成人的两年疗效评估

索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，已获准用于治疗2型糖尿病以及降低心血管疾病风险。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，进行了为期2年的STEP 5研究旨在评估注射索马鲁肽与安慰剂相比，作为行为干预的辅助手段，对肥胖或超重成人的长期疗效和安全性，并发现使用索马鲁肽治疗104周，减肥效果显著且持续。

减肥药物研发索马鲁肽肥胖超重

结直肠癌

上海交大Nature子刊：发现或能抑制大肠癌转移的APC-Asef抑制剂

结直肠癌（CRC）恶性转移是CRC患者高死亡率的原因之一。研究表明，70%的CRC患者存在结肠腺瘤息肉易感基因APC的突变，突变后的APC异常结合鸟苷酸交换因子（Asef）而促进肿瘤细胞迁移。因此，APC-Asef的蛋白相互作用或可作为抑制CRC转移的新靶点。近日，上海交通大学医学院张健、杨秀岩、刘辰莹及其团队在Nature Communications发表最新研究，设计高灵敏度的示踪剂，筛选出目前抑制活性最好的APC-Asef互作抑制剂MAI-516，并证实该抑制剂可以在CRC细胞系内特异性阻断截短突变的APC与Asef的互作而抑制细胞迁移，或可成为未来CRC转移治疗的潜在候选药物。

结直肠癌 APC突变癌症转移药物研发

肠-肾轴

抑制肠道吸收草酸或能缓解高草酸尿症和肾结石

SLC26A3是氯化物、碳酸氢盐和草酸盐的阴离子转运蛋白。JCI insight上发表的一项最新研究结果，发现SLC26A3小分子抑制剂可抑制小鼠结肠的草酸盐吸收，并缓解不同小鼠模型的高草酸尿症及肾损伤，且在健康小鼠中的安全性良好。

肠-肾轴研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）高草酸尿症

工程菌

Nature子刊：用工程螺旋藻实现蛋白质药物的生产和口服递送

螺旋藻是一类蓝细菌（cyanobacteria），是蛋白质含量很高的可食用微生物，在生产和口服递送治疗性蛋白质方面具有潜力。Nature Biotechnolog近期发表的一项研究，报道了能在螺旋藻中实现稳定和高水平表达治疗性蛋白质的遗传工程方法，以及大规模生产和加工技术，并在小鼠模型证实了基于螺旋藻平台的抗体片段口服递送能预防肠道弯曲感染。

工程菌口服蛋白质药物药物研发螺旋藻遗传工程

纳米医学

马曦团队：自组装嵌合肽纳米颗粒防治全身细菌感染

这是近期发表在Advanced Science上的中国农业大学马曦及其团队的一份工作。通过理性设计合成了一种自组装嵌合肽纳米颗粒，具备肽和赖氨酸的抗菌活性，以及脯氨酸和聚乙二醇（PEG）对蛋白酶及高浓度盐环境的稳定性。他们发现PEG连接在远离或靠近肽链的疏水端赖氨酸侧链氨基上，都会表现出良好良好生物相容性、高浓度盐及蛋白酶稳定性，当PEG连接在末端的脯氨酸上时，盐稳定性较差。肽纳米颗粒在体内及体外均表现出良好的生物相容性，通过破坏细胞膜和干扰细胞周期来杀菌，同时可以调节宿主免疫，特别是中和炎症，以治疗或者预防小鼠和仔猪细菌感染，且不会导致耐药性产生。

纳米医学药物研发抗菌药物肽纳米颗粒自组装

药物研发

王军+陈义华NBT突破：用人工智能大规模挖掘人肠道菌群中的抗菌肽

抗生素耐药菌（特别是多重耐药菌）对人类健康造成严重威胁，亟需开发新的抗菌药物。生物体（包括肠道微生物）产生的抗微生物肽（AMP）是研发新型抗菌药物的弹药储备库，但受限于已有技术，仍有大量AMP尚未被挖掘出来，人工智能（AI）算法在该领域中有很大的应用潜力。中国科学院微生物研究所王军团队与陈义华团队合作在Nature Biotechnology发表最新研究，结合多种自然语言处理神经网络模型，建立了能自主学习AMP序列特征从而挖掘鉴定新型AMP的AI方法，并用该方法从人肠道微生物组数据中挖掘出181个新型AMP，包括能在体内外有效抑制多重耐药菌的强效AMP。总之，这项概念验证研究不仅为研发抗菌药物提供了大量的候选AMP，也为利用AI从宏基因组数据中挖掘功能肽提供了一个优秀的范例。

药物研发抗菌肽人工智能深度学习宏基因组

药物研发

微生物组药物研发与临床转化的现状和挑战（综述）

微生物组在疾病中的作用受到越来越多的关注，研究人员正致力于将新兴的基础科学转化为微生物药物以解决临床中的需求。近期发表在Trends in Pharmacological Sciences杂志上的一篇综述总结了目前最具转化潜力的微生物组药物的类型，并详细分析了当前全球微生物组药物研发的过程和临床转化面临的挑战。目前研究较多是经口递送至胃肠道的益生菌，然而，一些非生命的生物制剂和小分子提供了也可能发挥功能。

药物研发临床转化益生菌后生元益生元

药物研发

中国药科大学Cell子刊：基于肠道菌群代谢物-靶点组互作的药物研发新思路（综述）

肠道菌群产生大量的代谢物，与宿主的靶点组（targetome）形相互作用网络，传递信号，在不同的生理层面上调控宿主功能和健康。研究菌群代谢物的靶点和机制，有助于阐释疾病机理，为药物研发提供靶点和思路。中国药科大学郝海平团队近期在Cell Metabolism发表长综述，详细介绍了菌群的生物活性代谢物的靶点组和信号组的研究进展，总结了菌群的信号代谢物在协调宿主-菌群互作中的独特特征，提出了基于“代谢-仿生学”的药物发现的概念和药物设计思路。文章干货很多，推荐专业人士参考。

药物研发肠道菌群代谢产物宿主-菌群互作

药物研发

Nature Reviews：减肥和糖尿病药物临床研究新突破（年度回顾）

Nature Reviews Endocrinology近期发表的年度回顾文章，介绍了2021年在治疗肥胖和2型糖尿病方面的重要临床研究进展。文章认为，基于肠促胰岛素（incretins，如GIP和GLP1）的药物，以及新的GIP-GLP1受体双重激动剂（twincretins），在预防和治疗2型糖尿病和肥胖症方面效果优异，有较好的临床应用前景。

药物研发肥胖 2型糖尿病肠促胰岛素