肠干细胞

癌细胞受细胞内在（致癌基因突变）和细胞外在（肿瘤微环境）信号的共同调控，但这些过程往往被分开研究，这些信号如何共同调控细胞命运仍待阐释。Cell最新发表的这项研究填补了这一空白。该研究通过scRNA-seq和高度复用的TOBis MC方法，对超过1000个结肠类器官培养物进行平行扰动分析，描绘了细胞内在/固有和外部信号共同调控的结肠干细胞（CSC）极化的连续表型景观图谱，并发现致癌基因突变和基质信号可竞争式地影响CSC表型特性，但致癌基因能通过阻断基质对细胞命运可塑性的调控，最终占据主导地位。

肠干细胞细胞可塑性细胞命运基础研究结直肠癌

肠道发育

Cell子刊：肠内分泌细胞“变身”干细胞，助机体适应营养变化

随着营养环境的变化，器官大小发生调整可以提高器官的适应性。虽然干细胞丰度是适应性调整器官大小的基本决定因素，但目前的研究仍主要局限于干细胞分裂的调节。Developmental Cell近期发表的文章，利用果蝇成虫中肠，鉴定了一个肠内分泌（EE）细胞亚群，该细胞亚群在饥饿后重新喂养时会转变为肠干细胞（ISCs）。EE衍生的ISCs优先产生吸收性肠细胞，并有效促进肠道生长以适应营养环境。

肠道发育肠内分泌细胞肠干细胞

岩藻糖

华中科技大学：岩藻糖调节AKK菌相关的丙酸代谢，促进肠上皮发育

肠干细胞（ISC）对于肠上皮的发育和快速更新至关重要，但肠道菌群及其代谢物对ISC干性的调节作用仍不明确。岩藻糖已被证明可介导肠道内宿主与微生物的相互作用，然而，岩藻糖、肠道细菌和ISC干性间的关联仍不清楚。近日，华中科技大学同济医学院协和医院侯晓华、韩超群及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过动物实验和类器官培养发现岩藻糖可通过调节阿克曼菌属衍生的丙酸代谢有效促进肠干细胞介导的肠上皮发育，值得关注。

岩藻糖肠上皮发育研究论文基础研究肠道菌群

肠干细胞

Nature：果蝇肠道中发现新的“细胞器”

无机磷酸盐（Pi）是生命中最重要的分子之一，参与绝大多数生理反应。在动物中，尽管人们对循环Pi的激素调节了解很多，但对细胞内Pi代谢和信号传导所之甚少。近日，哈佛大学研究人员在Nature发表最新研究，鉴定出昆虫肠道细胞中存储磷的细胞器，并发现了无机磷酸盐参与肠道稳态调控的机制，值得关注。

肠干细胞信号传导研究论文基础研究无机磷酸盐

肠干细胞

Cell子刊：细菌产生的基因毒素tilmycin引起结肠干细胞突变

人类肠道的早期定植菌群包括产生β-乳糖酶的克雷伯氏菌属，它们还携带用于非核糖体肽肠毒素生物合成的til基因。该种群的过度生长会导致DNA烷化剂tilimycin（TM）及其衍生物tilivaline在肠腔里浓度较高。Cell Reports近期发表的文章，发现til+ 产酸克雷伯菌定植在小鼠肠道后，产生基因突变诱变剂TM，TM分布在整个肠道，渗透到结肠隐窝深处。数天短暂暴露于TM，会导致结肠上皮干细胞的体细胞突变。

肠干细胞 intestinal stem cell Gut microbiota bacterial metabolite genotoxin

肠再生

Cell子刊：肠干细胞如何响应Wnt信号的波动

维持组织完整性的一个中心因素是干细胞对生态位信号水平变化的反应。在肠道中，肠干细胞（ISC）依赖Wnt配体进行自我更新和增殖。Wnt信号的瞬时增加促进损伤后或炎症性肠病中的组织再生，而这一途径的组成性激活则导致结直肠癌。Cell Stem Cell近期发表的文章，在肠再生中观察到高Wnt活性，生态位中典型的Wnt配体通过DLG1-ARHGAP31-CDC42轴激活非典型Wnt信号，进而驱动再生。

肠再生 Wnt信号通路肠干细胞

肠干细胞

国内团队：氟马西尼或可让肠道干细胞免受放化疗的毒副作用？

化疗和放疗会损害肠道干细胞的DNA导致其死亡，引起肠道损伤和多种痛苦的胃肠道症状（腹泻和呕吐等），严重降低患者的生活质量。近日，山东大学临床医学院陈大卫、山东大学齐鲁医学院李景新及团队在Journal of Experimental Medicine发表最新研究，发现接受放疗或化疗药物治疗的小鼠肠道干细胞中，GABRA1（GABAA受体组成部分之一）蛋白水平增加。通过抑制GABAA受体可以保护小鼠免受化疗或放疗的毒副作用，延长了存活时间。氟马西尼是一种廉价的GABAA受体抑制剂，发现对动物肠道和人类结肠类器官均有较好的保护作用。总之，该研究为未来探究氟马西尼在临床上降低放化疗癌症患者的副作用提供了新思路，值得关注。

肠干细胞化疗副作用研究论文基础研究 GABAA受体

肠道修复

Cell子刊：肠道损伤修复，淋巴管内皮信号很关键

肠道在损伤后持续更新，并具有强大的再生能力，肠干细胞（ISCs）在这些过程中发挥非常关键的作用。然而，ISCs严格受到其周围微环境的信号调控，在不同的损伤状态下，哪些微环境细胞产生哪些具体的信号分子尚不完全清楚，其中内皮细胞作为ISC微环境的作用也未得到充分的重视。Cell Stem Cell近期发表的一项研究表明，肠道中的淋巴内皮细胞（LECs）位于隐窝上皮细胞附近，并分泌能够支持肠道干细胞更新和修复的关键分子Rspo3。LECs缺失Rspo3会导致干细胞和祖细胞数量减少，并阻碍细胞毒性损伤后的肠道恢复过程。这些发现表明，LECs是细胞毒性损伤后肠道恢复过程中的重要微环境成分。

肠道修复肠道再生淋巴管内皮细胞肠干细胞

肠干细胞

Cell子刊：对肠干细胞有关键支持作用的两种细胞

位于肠隐窝底部的肠干细胞（ISC）依赖于其周围微环境（也称干细胞巢）中的各种因子来发挥正常功能，然而这些因子的细胞来源以及它们如何发挥对ISC的支持作用，尚不完全清楚。Cell Stem Cell发表的这项研究，发现ISC微环境中有两类细胞——淋巴管内皮细胞（LEC）和RSPO3+GREM1+成纤维细胞（RGF），是ISC微环境关键因子RSPO3的主要细胞来源，在肠道稳态下和肠上皮再生过程中对ISC有重要的支持作用。

肠干细胞干细胞巢淋巴管内皮细胞成纤维细胞

肠干细胞

国内团队：肠道菌群促进肠干细胞自我更新的新机制

肠道菌群参与对肠道干细胞（ISC）的调节。Cell Research近期发表来自中科院生物物理所范祖森、田勇团队的研究，揭示了肠道菌群调控ISC的一种新机制。研究发现，肠道菌群通过其代谢物戊酸，促进肠神经元产生5-羟色胺，5-羟色胺驱动巨噬细胞表达前列腺素E2，进而活化ISC的Wnt/β-catenin信号通路，促进ISC的自我更新。

肠干细胞肠道菌群肠神经巨噬细胞 5-羟色胺

SIRT6

Nature子刊：新细胞亚群pPDH+细胞是肠癌发生的起始细胞

肿瘤细胞的一个最重要的特征是具有warburg效应，即肿瘤细胞能量代谢途径为糖酵解途径。尽管目前对于糖酵解途径在肿瘤发展中的作用得到了深入的阐释，然而最重要的一点，在肿瘤发生早期，异常细胞是如何实现从正常的TCA循环转换为糖酵解的机制仍不明确。近期一篇发表在Nature子刊Nature Communications上的研究，通过对肠癌和肠道上皮细胞的研究，发现一群具有warburg类似代谢效应的细胞类群，这个亚细胞类群具有较高的丙酮酸脱氢酶激酶活性，通常处于静息状态，具有肠干细胞和分泌细胞的分子特征，其高糖酵解活性的代谢特征可以抑制ROS的产生，维持细胞干性，但也增加了癌化潜能。这些结果揭示了糖酵解在肠干细胞的维持和癌细胞发生早期的作用。

SIRT6 肠癌发生丙酮酸脱氢酶激酶 pPDH+细胞糖酵解

结肠

Cell子刊：确保结肠特性的关键“开关”

不同肠段有不同的形态、结构和功能特征，这反映了不同肠段的干细胞群的组织特异性。在肠上皮细胞不断更新的过程中，这种组织特征是如何保持的？Cell Stem Cell近期发表的美国康奈尔医学院周乔团队的研究，为这一问题提供了解答。该研究揭示了成体肠道细胞的惊人的可塑性，鉴定出为肠干细胞和分化肠细胞赋予结肠特征的关键染色质因子SATB2，并阐释了SATB2调控回肠-结肠转化的分子机制。

结肠 SATB2 Intestine regeneration colonic mucosa stem cell conversion

肠干细胞

中科院团队：αEβ7+ T细胞可直接决定肠干细胞的分化命运

中科院的陈剑峰、曾艺和曾安团队合作在Cell Research上发表文章，发现T细胞表达的整合素αEβ7与肠干细胞(ISCs)、暂时性增殖细胞(TA)细胞表达的粘附信号E-cadherin结合，触发E-cadherin的内吞，并调控Wnt和Notch信号变化。阻断Eβ7−E-cadherinα粘附可抑制Wnt信号，促进ISC和TA细胞中的Notch信号，导致ISC分化缺陷。文章揭示了αEβ7+T细胞通过细胞-细胞接触介导的αEβ7-E-cadherin粘附信号，从而在单细胞水平上调节ISC的分化，强调T细胞-干细胞/TA细胞接触在维持肠道内稳态中的重要作用。

肠干细胞整合素粘附信号

高脂饮食

Cell子刊：高脂饮食增强肠干细胞并促肿瘤的机制

肥胖是多种肿瘤的危险因素。Cell Reports近期发表的文章，高脂饮食通过PPAR-FAO轴增强肠道干性和致瘤特性。肠道干细胞中，PPARδ 和 PPARα激活脂肪酸氧化（FAO）代谢程序，缺失或抑制FAO过程可抑制HFD所增强的肠道干细胞的扩增和增殖，抑制早期肠道肿瘤的形成。研究提示，抑制HFD激活的FAO代谢程序或是对抗HFD对肠道干细胞和肠道肿瘤发生的影响的一个治疗策略。

高脂饮食肠干细胞致瘤性肠道肿瘤

结直肠癌

国内团队：YAP高表达的肠癌为何具有代谢易感性？

结直肠癌研究论文基础研究 ZMYND8 肠干细胞

肠干细胞

Cell子刊：膨胀-塌陷机械动态变化驱动肠道干细胞的自我组织

干细胞如何自组织形成结构化组织目前尚不清楚。肠道类器官即使没有空间结构的环境，也能产生典型大小的干细胞区（SCZs），类似于体内的隐窝基底，是一个研究自组织的模型。Cell Stem Cell近期发表的文章，通过对肠道类器官中SCZ模式的观察，发现SCZ经历了类器官腔的膨胀和坍塌所驱动的Piezo依赖的裂变事件，且膨胀诱导了拉伸反应性细胞状态，揭示了肠上皮通过调节和响应其机械状态而自我组织的内在能力。

肠干细胞肠类器官机械状态

肠干细胞

Cell子刊：NOX1调控结肠干细胞增殖

结肠上皮是机体与微生物相互作用的主要位点，其再生是由一些快速循环的结肠干细胞（CSC）完成。CSC的自我更新和增殖受生长因子和细菌的调控。然而，如何连接不同的调控输入（如细菌和生长因子），以维持CSC稳态，目前尚不清楚。Cell Reports近期发表的文章，发现ROS产生酶NOX1在增殖的CSC中限制性高表达，促进自我更新。NOX1依赖性ROS氧化EGFR的半胱氨酸，增强其活性，刺激增殖。肠道菌群通过TLR信号增强NOX1表达，以维持结肠内稳态。即NOX1-EGFR-TLR是维持结肠稳态的关键氧化还原信号节点，促进休眠-增殖转变，并对微生物组作出反应以维持结肠内稳态。

肠干细胞 NOX1 增殖肠道菌群

结直肠癌

肠隐窝细胞如何参与化疗耐药性

肠道隐窝中Lgr5high干细胞负责体内稳态更新，但其他细胞也可转变为干细胞样表型维持上皮的完整性，两者都可认为是结直肠癌（CRC）细胞的来源。肠道干细胞/祖细胞标志物MSI1在肠道稳态中有重要作用，常常在CRC患者中过表达。Cancer Research近期发表的文章，揭示了MSI1在促进损伤后肠道再生的重要性，同时也发现MSI1在化疗耐药性的肠癌干细胞中的新功能。

结直肠癌肠干细胞化疗耐药性

类器官

Nature子刊：类器官培养的前沿进展（观点）

小肠对营养物质的消化和吸收是必不可少的，其具有一个复杂的上皮细胞层。肠上皮细胞可在3D支架的培养基中形成类器官，其中包含干细胞和分化细胞，类器官的形成受到多种因素的影响。而生物工程的最新进展为体外类器官的形成提供了新的可能性。Nature Communications近期发表观点文章，详细探讨了新型工程生物材料、类似肠道结构的复杂3D结构和微生理系统之间的关系。

类器官生物工程肠干细胞

肠干细胞

Cell子刊：FOXO/Notch轴调控线粒体，从而影响肠干细胞的分化

WNT和Notch信号可调节Lgr5+隐窝底部柱状细胞（CBC）向肠道细胞谱系的分化。近期研究显示，线粒体活性可维持CBC稳态，而邻近的潘氏细胞（PC）中线粒体活性降低。Cell Metabolism近期发表的文章显示，下调FOXO1/3盒Notch1信号可诱导线粒体分化，从而驱动CBC向分泌细胞系如杯状细胞和潘氏细胞进行分化。揭示出CBC分化过程中的信号通路-代谢轴调控，证明了线粒体在决定干细胞命运中的重要作用。

肠干细胞细胞分化肠分泌细胞线粒体

衰老

中山大学：口服硫辛酸或使衰老肠干细胞恢复活力

成体干细胞功能随年龄增加而下降，其与组织功能的下降及年龄相关性疾病密切相关。中山大学陈海洋团队在Gut Microbes发表文章，揭示出老龄果蝇中α-硫辛酸（ALA）合成减少或导致肠干细胞功能下降，口服ALA则可以恢复肠干细胞活力，或可用于衰老相关疾病的治疗。

衰老 aging alpha-lipoic acid endocytosis intestinal stem cell