急性髓系白血病

嗜麦芽窄食单胞菌感染常发生于急性髓系白血病（AML）患者中，但影响因素尚未明确。《Clinical Infectious Diseases》上发表的一项前瞻性队列研究结果，发现口腔菌群（而非粪便菌群）中的寡养单胞菌阳性及碳青霉烯类抗生素的累积暴露与AML患者的嗜麦芽窄食单胞菌感染显著相关，提示碳青霉烯类抗生素的使用可能增加AML患者的嗜麦芽窄食单胞菌感染风险，而监测口腔菌群变化是鉴定感染高危患者的潜在策略。

致病菌感染急性髓系白血病嗜麦芽窄食单胞菌感染致病菌感染口腔菌群

急性髓系白血病

3个指标，预测AML死亡风险

① 2008年1月1日至2012年12月31日，总计1100例、20至89岁AML患者，2：1随机分为训练组和验证组；② 训练组中，与1年总体死亡率相关的协变量构成多变量Cox比例风险模型，校正每个协变量对其他因素的影响，与AML合并症指数相比，验证组的原始HCT-CI具有更佳的预测1年死亡率的C统计和AUC估算；③ 用3个独立的显著合并症低白蛋白血症、血小板减少症和乳酸脱氢酶水平升高，产生的1年死亡率的C统计值和AUC更好。

急性髓系白血病 1年死亡率预后 Stephen Stearns Stephen Corbett

急性髓系白血病

AML基因重编辑与多能性

① 采用有效的优化重新编辑方法，重新编辑携带白血病基因组异常的AML细胞为罕见事件，例外是新发混合性白血病（MLL）突变，可被重新编辑，在体外模拟药物疗效；② 与避免基因组异常的造血干细胞不同，AML细胞携带驱动性基因突变，耐受重新编辑；③ AML细胞中表达MLL融合蛋白，不能促进成功进行重新编辑，可持续选择患者来源细胞避免AML患者特异性异常；④ 大部分转化的AML患者细胞中存在非预期的阻断多能性获得的因素，可作为AML的模型。

急性髓系白血病诱导性多能干细胞混合性白血病重新编辑 Acute Myeloid Leukemia

急性髓系白血病

微环境渗透压：AML耐药原因

① 采用活体双光子（2P）显微镜研究急性髓系白血病的骨髓（BM）血管生态位的功能成像；② 在患者来源异种移植瘤（PDX）中观察到血管结构和功能的异常，如血管渗漏和缺氧增加，血管内皮细胞转录组分析鉴定出一氧化氮（NO）作为PDX及患者来源活检标本中该现象的主要介导因素；③ 诱导化疗后，NO持续维持在高水平，不能恢复正常血管则预后差；④ 抑制NO的产生，减少血管渗透性，使血管正常化，保存正常造血干细胞功能，改善PDX的疗效。

急性髓系白血病血管渗透性血管内皮细胞 NO抑制剂患者来源异种移植瘤

急性髓系白血病

野火烧不尽？超敏突变检测法发现AML复发之谜

① 优化液滴数字化PCR，72例CR的AML患者，检测其CR后骨髓中的周期性突变基因的突变等位基因，检测精度可达0.002%异构体等位基因频率；② 大部分AML病例残存异常的寡克隆造血作用；③ 检测出非常罕见的细胞，每15000个细胞中检出1个，其遗传学与诊断时主要的血细胞群体相似，复发时完全克隆代表，这些罕见细胞是AML复发的常见根源；④ 突变等位基因负荷与AML的总体生存期相关，缩小用于最小残存疾病基础上的预测AML的全部基因突变。

急性髓系白血病液滴数字化PCR 最小残存疾病复发总体生存期

白介素4

IL-4通过STAT6诱导AML凋亡

① 采用荧光标记AML细胞，鉴定出IL4是AML细胞生长和生存的选择性抑制剂；② RNA测序AML细胞，靶基因Stat6上调，富含凋亡相关基因表达特征，IL4诱导的AML凋亡与Caspase-3活化相关，IL4刺激AML细胞诱导Stat6磷酸化；③ 采用CRISPR/Cas9遗传学基因工程破坏Stat6，细胞耐受IL4诱导的凋亡；④ IL4处理导致小鼠模型白血病细胞负荷下降，改善生存期，IL4处理抑制数个AML亚型来源的CD34+CD38-AML细胞的生长和生存，而对正常的干细胞和祖细胞影响小。

白介素4 急性髓系白血病凋亡 CRISPR/Cas9遗传学基因工程 RNA测序

骨髓抑制

FLT3抑制剂预防化疗导致的骨髓抑制

① FLT3抑制剂quizartinib短期处理小鼠，诱导一过性多能祖细胞（MPPs）静止；② Quizartinib保护氟尿嘧啶或吉西他滨处理的小鼠的MPPs，骨髓和血细胞快速恢复，防止致死性骨髓抑制的发生，恢复免疫细胞功能；③ 含quizartinib的方案优先保护野生型骨髓祖细胞，而对白血病细胞无效，AML小鼠模型中，氟尿嘧啶的疗效优于传统的诱导治疗；④ 该方案可扩展应用于FLTA3抑制剂未明显干扰化疗作用的其他肿瘤，Quizartinib可改善患者的生存和生活质量。

骨髓抑制急性髓系白血病 FLT3抑制剂 quizartinib

吉妥珠单抗奥佐米星

CD33剪接多态性决定了CD33单抗用于AML的疗效

① 吉妥珠单抗奥佐米星（GO）靶向CD33，位点rs12459419 C>T 调控产生的CD33可变剪接体可能影响GO治疗效果；② 对新诊断AML的患者检测CD33剪接多态性，随机分配至不含GO（No-GO）或含GO的治疗组；③ 该位点CC基因型的患者在GO组比No-GO组复发率更低（26% VS 49%），无病生存率更高（65% VS 46%）；④ 基因型为CT或TT的患者，使用GO对复发率、无病生存率无显著影响；⑤ rs12459419基因型可以作为选择使用GO治疗的患者的标志物。

吉妥珠单抗奥佐米星急性髓系白血病 CD33可变剪接体

急性髓系白血病

AML：伊达比星VS 高剂量柔红霉素，哪个更好？

① 目的：比较伊达比星VS高剂量柔红霉素在新诊断急性髓系白血病（AML）的年轻患者中的效果；② 方法：招募299名患者，随机分配149名使用阿糖胞苷+伊达比星[AI]，150名阿糖胞苷+高剂量柔红霉素[AD]；③ 结果：中位随访34.9月，完全缓解率、总生存率（OS）、无病生存率（EFS）、复发率无显著差异，不良反应相似；④ 伴FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的患者中，OS和EFS差异显著，AD方案更好。⑤ 结论：FLT3-ITD突变患者，高剂量柔红霉素效果更好。

急性髓系白血病诱导化疗伊达比星柔红霉素 FLT3-ITD突变

急性髓系白血病

白血病化疗耐药的原因之一：线粒体代谢异常

① 小鼠体内实验证实阿糖孢苷耐药化疗后残留急性髓系白血病（AML）细胞并非低分化、静止细胞或肿瘤干细胞；② 阿糖孢苷耐药细胞显示出高氧化磷酸化（OXPHOS）特征，活性氧、线粒体质量增高，CD36表达上升，脂肪酸氧化（FAO）增多；③ 通过CD36-FAO-OXPHOS轴靶向线粒体代谢可使这些细胞向低OXPHOS状态转变，增强阿糖孢苷疗效；④ 因此，线粒体功能在AML耐药中有重要作用，可在AML残留病中治疗中提供靶点。

急性髓系白血病耐药氧化代谢氧化磷酸化脂肪酸氧化

儿童

基因组分型指导儿童白血病诊治：精准医学时代

① 儿童急性髓系白血病（AML）常伴有染色体不稳定，易复发，需要新的预后标志物来指导危险分层；② 本研究对446名初治儿童AML患者进行全基因组基因分型，评估拷贝数变异（CNA）及其与治疗预后的相关性；③ 平均每名患者有1.14个体细胞CNA，并发现了未被报导过的染色体区段改变；④ 在标危型患者中，CNA的存在与3年总生存率、无事件生存率下降有显著相关性。

儿童急性髓系白血病拷贝数变异预后标志

长链非编码RNA

TET2-WT1-MEG3：重要的白血病抑癌通路

① 长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生起到重要作用，已有研究显示lncRNA MEG3以依赖p53的方式抑制肿瘤生长；② MEG3在急性髓系白血病（AML）中显著下降，而AML常有TP53突变，本研究发现MEG3也可以以不依赖p53的方式抑制AML发生；③ 此外，WT1激活MEG3转录；④ TET2在AML中也是常见突变，TET2为WT1的辅因子，增加MEG3表达；⑤ 因此，TET2-WT1-MEG3为AML中一条重要的抑癌通路。

长链非编码RNA 急性髓系白血病白血病发生信号通路

减低强度预处理

血液肿瘤干细胞移植前：清髓性预处理，必须的！

① 目的：分析异基因造血干细胞移植（HCT）移植前多大强度的预处理更合适；② 方法：III期随机试验，纳入18-65岁、HCT-CI≤ 4、骨髓原始细胞<5%、准备做HCT的AML或MDS患者，随机分配接受清髓性预处理（MAC臂，135人）或减低强度预处理（RIC臂，137人）；③ 结果：18个月后，RIC和MAC臂总生存率分别为67.7%、77.5%，治疗相关死亡率为4.4%、15.8%，无复发生存率为47.3%、67.8%；④ 结论：对于要做HCT的AML或MDS患者，MAC为标准预处理方案。

减低强度预处理清髓性预处理造血干细胞移植急性髓系白血病骨髓异常增殖综合征

异基因造血干细胞移植

中危的AML/MDS患者：从异基因造血干细胞移植中获益最大

① 异基因造血干细胞移植的预后差异很大；② 这篇文章分析了接受半相合干细胞移植的AML/MDS患者105名，分为低中高危3组，其2年OS分别为83%、30%、12%，2年PFS分别为77%，24%，0%；③ 低危组（CR1/2、细胞遗传学较好/中等、不论HCT-CI）：HCT-CI不影响该组存活率，移植后维持治疗可能也不显著影响预后；④ 中危组（不满足CR1/2和/或细胞遗传学较差，且HCT-CI≤4）：从移植后治疗中获益最大；⑤ 高危组（其余）：预后几乎都不好，可能不建议移植。

异基因造血干细胞移植半相合急性髓系白血病骨髓异常增殖综合征预后

骨髓增生异常综合征

悲伤的故事：这类病人二线治疗，其实都”白打“了！

① 多数不伴5q-的低危MDS的贫血患者，首选红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗，本文主要分析ESA失效后二线治疗的效果；② 本文是国际性、多中心、回顾性队列，共1698人；③ ESA有效率61.5％，中位有效期17个月，ESA原发失效者进展成急性髓系细胞病（AML）危险更高；④ 常用的二线药去甲基化药物（HMA）、来那度胺（LEN）没有显著改善总生存率，使用HMA、LEN或其他药物的患者，5年生存率分别为36.5％、41.7%、51%，无显著差异。

骨髓增生异常综合征红细胞生成刺激剂急性髓系白血病去甲基化药物来那度胺

组蛋白修饰

ENL助推组蛋白乙酰化，导致急性髓系白血病

① 癌细胞能够通过表观修饰来激活癌基因，如何识别被修饰的组蛋白非常关键；② YEATS结构域中包含的ENL蛋白在急性髓系白血病的发展中是必需的；敲除ENL后，导致了一系列抗白血病效应；③ ENL结合于乙酰化的组蛋白H3上，并与H3K27ac和K3K9ac共定位于白血病相关的关键基因的启动子区；④ 打乱YEATS结构域和组蛋白乙酰化之间的联系，导致癌基因表达受抑制；⑤ ENL是组蛋白乙酰化的识别者，并在急性髓系白血病的发展过程中调控癌基因的转录。

组蛋白修饰癌基因急性髓系白血病组蛋白乙酰化识别蛋白ENL Netusha Thevaranjan

嵌合抗原受体T细胞

Blood：给CAR-T装配一个灵活的“开关”

① CD123介导的CART细胞在抗白血病治疗方面的作用已有很多报道，但临床前期研究显示其毒性较大；② 利用一过性激活的抗CD123mRNA电穿孔CART细胞、慢病毒转导的CART123细胞（可用阿仑单抗拮抗）及共表达CD20的CART123细胞（可用利妥昔单抗拮抗），可迅速杀灭白血病细胞；③ 药物终止CART，不影响疾病达到缓解的能力；但CART细胞在体内持续4周以上，才可获得更持久的缓解；④ 在正常供者的造血干细胞移植物中终止CART细胞可使后续HSCT解救顺利进行。

嵌合抗原受体T细胞急性髓系白血病小鼠异种移植模型

EVI1原癌基因

CKMT1：白血病治疗新靶点

① 某些急性髓系白血病（AML）伴有EVI1原癌基因过表达且预后较差；② 本文发现EVI1过表达改变了细胞代谢：EVI1通过抑制髓系分化调控因子RUNX1促进线粒体肌酸激酶CKMT1表达；③ EVI1阳性的AML细胞的存活依赖于CKMT1；通过抑制CKMT1依赖的肌酸代谢通路，可以促进EVI1阳性细胞周期停滞和凋亡，体内实验中也可以延长种植了EVI1阳性AML细胞的小鼠的存活时间；④ 靶向CKMT1，成为EVI1阳性AML亚型的潜在治疗手段。

EVI1原癌基因急性髓系白血病线粒体肌酸激酶CKMT1 肌酸代谢肿瘤代谢

精准医学

知识数据库：精准肿瘤学里的“大杀器”

① 精准医学的核心是致病突变驱动肿瘤生物学改变，进而影响临床表现及疗效，但肿瘤患者个体差异很大，个体化治疗非常复杂；② 本研究对1540例AML患者信息进行重新分析，将遗传学与临床信息相匹配，更好地支持临床决策；③ 通过多级统计学模型来更精确地预测肿瘤缓解、复发及死亡率，通过国际癌症基因图谱（TCGA）数据库进行验证；④ 个体化治疗能减少20-25%的AML干细胞移植数量而维持总生存不变；⑤ 知识数据库需不断更新，纳入队列及随机对照研究。

精准医学急性髓系白血病个体化治疗数据库 Ruben Tommasi