Florian R Greten

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Florian R Greten

文章数：11篇

构建针对个体化治疗的结直肠癌类器官基质生物库

结直肠癌（CRC）中的肿瘤微环境对于预后和治疗效果起着关键作用，患者来源的肿瘤类器官（PDTO）在临床前测试方面显示出巨大的潜力，然而培养的肿瘤细胞失去了包括“共识分子亚型”（CMS）在内的重要特征。近日，发表在Cancer Discovery上的这篇文章，构建CRC类器官基质生物库以更好地反映细胞异质性，发现CRC表型以一种可塑的方式加密在癌症上皮中，这种方式很大程度上取决于环境。因此，CAF对于分子亚型和离体治疗反应至关重要。

Nature：硬币的两面——化疗药物诱导的癌细胞死亡可能反过来导致耐药

结直肠癌（CRC）是世界第三大常见癌症，尽管近年来关于CRC的诊断和治疗已有不少进展，但依然没有解决晚期CRC对常见化疗药物的耐药问题。作为一种实体瘤，CRC表现出细胞死亡和增殖之间的动态平衡。有证据表明，癌细胞死亡增强可能会促进肿瘤微环境启动支持肿瘤生长的组织修复程序，但具体机制尚不明确。德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所Florian R. Greten团队近日在Nature发表研究文章，发现癌细胞被化疗药物杀死后，通过旁分泌方式释放ATP，经由嘌呤受体P2X4激活临近细胞的mTOR通路，诱导化疗耐药和维持肿瘤的完整性。该研究揭示了死亡的肿瘤细胞通过细胞间交流帮助临近细胞在促凋亡治疗中存活的新机制，为靶向mTOR或P2X4药物与现有化疗药物联合治疗肿瘤提供了基础。

结直肠癌化疗化疗耐药 mTOR信号通路 P2X4

染色质可及性增加驱动右侧结肠癌发展的新机制

表观遗传机制与肿瘤发生发展和肿瘤异质性密切相关。染色质压缩缺陷导致基因组不稳定性增加和特定基因的异常激活。结直肠癌基因组中存在全局的DNA甲基化减少，与肿瘤位置和预后相关。德国法兰克福大学Florian R. Greten团队近日在Gastroenterology发表研究文章，发现赖氨酸甲基转移酶SUV420H2介导的H4K20me3对维持染色质压缩状态是不可或缺的，该过程的缺失可驱动右侧结肠癌的进展及转移，揭示了表观遗传机制影响结直肠癌发展的新途径，也为治疗右侧结肠癌提供了新的思路。

结直肠癌表观遗传染色质可及性右侧结肠癌患者来源的类器官（PDO）

抗肿瘤免疫

Cell子刊：石榴代谢产物或可提高免疫系统抗癌能力？

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着肿瘤增大会出现便血、腹泻、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。T记忆干细胞（TSCM）有强大的自我更新和更长的存活能力，从而防止T细胞耗竭，有效促进抗肿瘤T细胞反应。近日，德国法兰克福大学研究人员在Immunity发表最新研究，发现富含鞣花单宁（如石榴、树莓等）食物通过肠道菌群代谢会产生尿石素A（UA），进一步动物和体外实验证实UA能激活线粒体自噬，促进TSCM扩增，为免疫系统提供恢复活力、不耗竭的T细胞，从而调控免疫系统来抑制癌症生长。总之，该研究表明UA与现有免疫疗法联合治疗，可能具有更高的临床应用价值，有望改善结直肠癌和其他癌症的治疗。

抗肿瘤免疫尿石素A 研究论文 T细胞反应菌群代谢产物

Cell子刊：肠癌抵抗新辅助治疗，一种细胞在捣鬼

标准癌症治疗以肿瘤细胞为靶点，而没有考虑对肿瘤微环境可能造成的损害，从而影响治疗反应。Cancer Cell近期发表的研究发现，放疗诱导直肠癌细胞释放IL-1α，促进炎症性肿瘤相关成纤维细胞（iCAF）的形成，并诱发DNA损伤和衰老，进而导致放化疗的抵抗和疾病进展。提示我们IL-1信号或是靶向基质极化调节和预防癌症相关成纤维细胞衰老的潜在靶点。

直肠癌肿瘤相关成纤维细胞 IL-1

炎症相关结直肠癌

Nature Reviews：炎症如何影响结直肠癌的发生发展（综述）

炎性微环境在结直肠肿瘤发生中发挥了重要作用，结直肠癌的发生、进展及预后均受到肿瘤微环境中的免疫细胞及基质细胞的显著影响。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了炎症参与调控结直肠癌的发生发展的三种方式：炎症相关肿瘤发生、肿瘤诱发的炎症、治疗诱发的炎症，并讨论了饮食、肠道细菌及肠道真菌在炎症相关结直肠癌中的作用机制。

炎症相关结直肠癌综述结直肠癌炎症

Nature子刊：修复果糖诱导的肠屏障损伤，或能防治脂肪肝

非酒精性脂肪肝在炎症和应激的作用下会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），膳食果糖是NASH的风险因素。Nature Metabolism发表的一项新研究表明，长期大量摄入果糖会导致肠道屏障损伤，引起的菌群内毒素移位，进而通过作用于肝巨噬细胞，诱导肝脏脂肪从头合成，从而引发脂肪肝和NASH等肝脏疾病。这些发现说明，修复或者防止由高果糖饮食导致的肠屏障损伤，可能是治疗和预防果糖引起的脂肪肝病的重要策略。

果糖非酒精性脂肪性肝病 Cell signalling Metabolic syndrome Non-alcoholic steatohepatitis

Immunity：肠道真菌在结肠癌中的作用不可忽视

结直肠癌发病机制中，肠道细菌的作用已被广泛研究，然而肠道真菌的作用尚不明确。本周Immunity背靠背发表两项相关研究，并专门刊发评论文章。第一项研究是由清华大学林欣和南京大学王婷婷团队合作主导（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1097499893），揭示了肠道真菌失调对结肠癌的促进作用；另一项来自美国的研究则发现肠道共生真菌在结肠癌中具有保护性作用（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1083224700）。这两项研究均表明肠道真菌是结肠癌中不可忽视的因素，而结论中看似存在的矛盾，很可能与所用小鼠的肠道细菌和真菌组成的差别有关，再次提示菌群对健康影响的复杂性。

结肠癌肠道真菌 CARD9

Cell子刊：间接用药干掉突变p53，可抑制大肠癌

Cancer Cell上发表的一项最新研究，发现小鼠携带了结直肠癌患者中常见的p53突变——mutp53 R248Q后，肿瘤生长及侵袭增强。mutp53 R248Q可持续激活Stat3信号通路，而消除该p53突变，或通过药物抑制Hsp90以促进p53突变蛋白的降解，均可抑制肿瘤生长。

结直肠癌 CRC GOF Hsp90 stat3

线粒体自噬

Cell：线粒体自噬力助杀伤大肠癌细胞的机制

这是Cell在今年6月发表的关于线粒体自噬的重要机制研究论文，研究者阐述了肠道上皮细胞内线粒体的自噬如何一步步激活CD8+ T细胞的过程。非常值得专业人士阅读参考。

线粒体自噬 CD8+T细胞溶酶体膜通透性适应性免疫 Gregory F Sonnenberg

高脂肪饮食

Nature：得肠癌，跟胖可能无关，跟吃太油关系大

① 高脂饮食促进K-ras突变小鼠小肠的肿瘤发生，与肥胖无关；② 高脂饮食与K-ras突变共同改变肠道菌群组成，这种改变与小肠Paneth细胞介导的抗菌防御下降有关，进而损伤了树突状细胞（DC）的招募和肠道相关淋巴组织中MHCII的表达；③ 补充丁酸盐能恢复肠道相关淋巴结中DC的招募，减缓肿瘤进展；④ MYD88缺陷或使用抗生素能抑制肿瘤发生；⑤ 将摄入高脂饮食并带有肠道肿瘤的小鼠粪便移植到不摄入高脂饮食的K-ras突变的小鼠体内，后者也会发生癌症。

高脂肪饮食肠道癌症肥胖 Linlin Wang Gang Wang