stat3

肠化生（IM）是发展为肠型胃癌（GC）的不可避免的癌前病变。脱氧胆酸（DCA）是十二指肠胃反流的主要胆汁酸（BA）成分，在从慢性胃炎过渡到IM期间，随着STAT3持续激活，其浓度增加。然而，DCA促进胃上皮IM的机制仍不清楚。来自南京医科大学第一附属医院王云、张国新与团队发表在Gut Microbes上的一项研究解析了DCA在IM中的作用机制，为胃粘膜肠化生的发病机制提供新的思路。

胃肠化生脱氧胆酸（DCA） stat3 KLF5

结直肠癌

国内团队Nature子刊：大肠癌的染色质重塑和BET抑制剂耐药的机制

BRD4属于BET家族蛋白成员，是一个有潜力的抗癌药物靶点。然而，对靶向BRD4的BET抑制剂的耐药现象在实体瘤中很常见。中山大学附属第六医院的王文宇、吴小剑和团队与合作者在Nature Communications发表最新研究，揭示了BRD4激活和BET抑制剂耐药的机制，这为更有效地治疗结直肠癌提供了理论基础。

结直肠癌研究论文基础研究 BRD4 BET抑制剂

CD147

第四军医大学：TFF3介导大肠癌进展的机制

CD147 研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） TFF3

克罗恩病

Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病

活化的髓系细胞与基质细胞的互作在克罗恩病的发病机制中十分关键，单核细胞浸润的增加与患者对抗TNF治疗的不应答相关。NOD2的功能缺失突变是克罗恩病的风险基因位点，可增加肠道狭窄的风险。来自Nature上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者、健康人及斑马鱼模型中，NOD2的功能缺失突变可导致活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞的稳态失调，表现为由WT1及STAT3等上游转录因子上调引起的异常活化相关转录组的表达增加，而NOD2缺陷导致的gp130家族基因（IL-11、IL-6、OSM等）的表达上调可能使克罗恩病患者对抗TNF治疗不应答。在斑马鱼模型中，gp130抑制剂bazedoxifene可显著缓解DSS诱导的肠道炎症，且抗炎作用在NOD2缺失个体中更为明显。该研究结果揭示了NOD2功能缺失突变驱动克罗恩病纤维化的新机制，并提示gp130抑制剂或可用于对抗TNF治疗不应答的克罗恩病患者的治疗。

克罗恩病研究论文 gp130 Nod2 单核细胞

蛋白质翻译后修饰

Nature：靶向STAT3的棕榈酰化循环，或能治疗IBD

辅助性T细胞17（TH17）参与炎症性肠病（IBD）的发生发展，磷酸化的STAT3是促进TH17分化的关键转录因子。Nature最新发表了来自康奈尔大学Hening Lin团队的一项研究，揭示了可逆的STAT3棕榈酰化修饰对其功能的调控，以及在IBD中的作用，为治疗IBD等疾病带来新启示。

蛋白质翻译后修饰 Cell signalling Inflammation Post-translational modifications Transferases

肝癌

饮食限制或有助于预防肝癌

饮食限制（DR）是一种预防肥胖、代谢综合征、心血管疾病和糖尿病的策略。尽管肥胖、代谢综合征、脂肪肝和肝细胞癌之间存在相互联系，但DR对脂肪性肝癌发生的机制和影响尚不完全清楚。Liver Cancer最新发表的研究发现，DR或通过减弱炎症、细胞应激、细胞增殖、胰岛素信号和衰老，从而抑制丙型肝炎病毒核心基因转基因（HCVcpTg）小鼠的脂肪肝相关肝癌发生。这些发现支持这样一种观点，即每天持续减少30%的食物摄入量有利于预防由HCV核心蛋白引起的脂肪变性相关肝癌发生。

肝癌 NF-κB stat3 Cyclin D1 p62/SQSTM1

结直肠癌

郑大一附院：Th17细胞抑制CD8+ T细胞在结直肠肿瘤中的浸润

CD8+ T细胞向肿瘤位点的迁移对于结直肠癌免疫疗法的疗效是必需的，但CD8+ T细胞在结直肠肿瘤组织中浸润的调控机制尚未明确。郑州大学第一附属医院的张毅团队在Journal of Hematology and Oncology上发表的一项最新研究，发现在晚期结直肠癌患者中，血清中的IL-17A水平上调，IL-17A通过激活STAT3信号，导致外周血CD8+ T细胞上的CXCR3表达降低，以抑制CD8+ T细胞向肿瘤组织中的迁移。在体外及小鼠体内抑制IL-17A/STAT3信号，可恢复被IL-17A抑制的CD8+ T细胞迁移能力。同时，高IL-17A水平、低CD8表达及低CXCR3表达与结直肠癌患者较低的总生存率相关。该研究结果提示，抑制IL-17A/STAT3信号或可增强CD8+ T细胞在肿瘤组织中的浸润。

结直肠癌结直肠癌 Th17细胞 IL-17A stat3

结直肠癌

厦门大学团队：骨膜蛋白如何促进炎症相关大肠癌发生？

骨膜蛋白是一种多功能的细胞外基质蛋白，参与多种炎症性疾病和肿瘤转移。然而，骨膜蛋白是否、以及如何积极参与炎症相关肿瘤形成的证据仍不明确。来自厦门大学的欧阳高亮和刘迎福研究团队最新发表在Cell Reports的研究发现，骨膜蛋白缺乏可显著抑制结直肠癌（CRC）发生、缓解严重结肠炎。机制上，CRC中基质成纤维细胞来源的骨膜蛋白，通过整合素介导的由外向内信号激活FAK-Src激酶、活化YAP/TAZ、促进IL-6表达。相反，IL-6通过激活STAT3，诱导结肠成纤维细胞中骨膜蛋白表达，促进CRC发展。这些发现为骨膜蛋白促进CRC的发生提供了证据，并确定了骨膜蛋白和IL-6介导的肿瘤间质相互作用是治疗CRC的一个潜在靶点。

结直肠癌骨膜蛋白结肠炎整合素 FAK-Src激酶

3型天然淋巴细胞

Cell子刊：ILC3上表达的GPR43调节肠道免疫

3型天然淋巴细胞（ILC3）对环境信号的感知对肠道稳态及宿主防御至关重要。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现ILC3上表达的可感知菌群代谢产物的Ffar2受体（GPR43）在调节肠道免疫中发挥了重要作用：GPR43促进了ILC3的增殖及ILC3产生的IL-22，ILC3中缺失GPR43增加了小鼠对结肠炎症及细菌感染的易感性。

3型天然淋巴细胞 SCFA metabolite-sensing GPCR Ffar2(GPR43) innate lymphoid cell

结直肠癌

靶向HSP110，治疗结直肠癌的潜在新策略

《Cell Death and Differentiation》上发表的一项最新研究，筛选出了HSP110的小分子抑制剂，可通过抑制HSP110与STAT3的结合及STAT3的磷酸化，在体外细胞系及动物模型中起到抗结直肠癌的效应。该研究，为结直肠癌治疗提供了新的靶点及潜在新药。

结直肠癌结直肠癌治疗靶点 HSP110 stat3

IBD治疗靶点

白血病抑制因子通过激活STAT4抑制肠道炎症

IBD治疗靶点 LIF STAT4 Th17‐cell differentiation intestinal inflammation

结肠肿瘤

Cell子刊：骨髓来源的抑制性细胞产生IL-10促进结肠肿瘤发生

结肠肿瘤 DNA methylation DNMT3b IL-10 IRF8

结直肠癌

Cell子刊：间接用药干掉突变p53，可抑制大肠癌

结直肠癌 CRC GOF Hsp90 stat3

SRC家族

阻断HCK，抑制与肿瘤”狼狈为奸“的巨噬细胞

① SRC家族激酶造血干细胞激酶（HCK）的异常活化，驱动血液恶性肿瘤；② HCK水平增高，结直肠癌患者生存期缩短；③ 小鼠中Hck活性增高促进结肠恶性肿瘤的生长，肿瘤相关巨噬细胞表现为明显的选择性激活的内吞型，不依赖于成熟的淋巴细胞或Stat6依赖性Th2细胞因子信号传导通路；④ 采用药理学或遗传学手段抑制Hck活性，可抑制肿瘤相关巨噬细胞的选择性活化及结肠癌异种移植瘤的生长；⑤ Hck可作为实恶性实体瘤的治疗靶点。

SRC家族激酶造血干细胞激酶(HCK) 结直肠癌肿瘤相关巨噬细胞 Th2细胞因子