IBD治疗靶点

OS(氧化应激)是参与IBD(炎症性肠病)发生的的重要病理生理机制。然而，直接靶向IBD的OS过程的化合物的临床试验产生了不同的结果。NRF2(核因子红系2相关因子2)/Keap1 (kelch样ech相关蛋白1)通路可以调控细胞对OS的反应，该通路的失调与IBD有关。激活NRF2/Keap1通路可增强抗氧化反应。尽管这种方法可能有助于减轻OS并潜在地改善临床结果，但在人类疾病中缺乏NRF2/Keap1信号轴调控的证据和其如何影响IBD发生的最新进展。近期发表在Trends in Molecular Medicine上的这篇综述探讨了NRF2/Keap1通路作为IBD的潜在治疗靶点，并介绍了激活该通路的化合物以及未来潜在的临床应用。

NRF2/Keap1通路炎症性肠病（IBD）氧化应激 IBD治疗靶点炎症疾病

IBD治疗靶点

国内团队：5个潜在的IBD治疗新靶点

浙江大学的李雪团队、中南大学湘雅三医院的王晓艳团队与国外研究团队合作在EBioMedicine上发表的一项最新研究结果，利用蛋白组的孟德尔随机化分析，鉴定出基于遗传因素预测的5种循环蛋白（MST1、HGFAC、STAT3、CXCL5、ITPKA）的水平与IBD风险相关，或是潜在的IBD治疗新靶点。

IBD治疗靶点研究论文基础研究孟德尔随机化

IBD治疗靶点

Science子刊：靶向细胞因子治疗IBD（观点）

Science Translational Medicine上发表的一篇观点，介绍了靶向炎症细胞因子的炎症性肠病（IBD）治疗策略，并讨论了不同炎症细胞因子靶向药物的联用、抗炎细胞因子、JAK抑制剂等其它细胞因子相关的IBD治疗手段。

IBD治疗靶点细胞因子其他

GPR120

激活GPR120或能治疗IBD

GPR120可能通过其抗炎功能调节代谢综合征，但其在肠道炎症中的作用尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现缺失GPR120可恶化小鼠的结肠炎，而GPR120激动剂可通过促进CD4+ T细胞的IL-10产生以缓解小鼠结肠炎。另外，IBD患者的结肠粘膜中，GPR120的表达与IL-10的表达呈正相关。该研究结果提示，靶向激活GPR120或是IBD的潜在治疗手段。

GPR120 研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） CD4+ T细胞

人工智能

Nature子刊：人工智能辅助IBD药物研发

Nature Communications上发表的一项最新研究，建立了一种人工智能辅助的IBD治疗靶点发现方法，鉴定出PRKAB1（AMPK的β1亚基）在肠道屏障功能中的保护性作用，并可作为IBD治疗靶点，同时在小鼠及类器官模型中验证了PRKAB1激动剂的疗效。另外，在5种已获批IBD治疗药物及16种临床试验失败的IBD治疗药物中，利用该模型可准确地预测药物的临床试验成败。

人工智能研究论文基础研究 IBD IBD治疗靶点

溃疡性结肠炎

靶向ITK激酶或可用于治疗溃疡性结肠炎

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现相比于健康人及克罗恩病患者，溃疡性结肠炎（UC）患者的黏膜T细胞中的ITK表达上调且活化增强，而环孢霉素A（CsA）处理可抑制UC患者的CD4+ T细胞的ITK活化。缺失ITK、CsA、靶向ITK的siRNA或ITK抑制剂均可缓解小鼠的结肠炎。该研究结果提示，靶向ITK或是治疗溃疡性结肠炎的新策略。

溃疡性结肠炎 IBD IBD治疗靶点 ITK Tec激酶

VDAC1

线粒体蛋白VDAC1或可作为IBD的治疗靶点

近期研究表明，线粒体功能障碍可能驱动IBD——包括溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）。电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）是一种线粒体蛋白。Molecular Therapy上发表的一项最新研究，发现UC患者、CD患者及DSS诱导的结肠炎小鼠模型的结肠VDAC1表达上调，而VBIT-12（近期鉴定出的VDAC1互作分子）可抑制结肠细胞的凋亡、VDAC1过表达及寡聚化，并减少炎症细胞浸润、线粒体DNA释放及NLRP3炎性小体活化，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，靶向VDAC1或是IBD的潜在治疗策略。

VDAC1 研究论文基础研究啮齿动物（小鼠） IBD

IBD治疗靶点

Science子刊：治疗IBD的新靶点

Science Advances上发表的一项最新研究，发现在对抗TNF及α4β7单抗治疗不应答的IBD患者的炎症结肠部位，ChemR23的表达显著上调，且与粘膜中性粒细胞的浸润相关。ChemR23激动性抗体可促进巨噬细胞的胞葬作用，并减少炎症部位的中性粒细胞浸润，从而缓解小鼠的急性结肠炎、慢性结肠炎及结肠炎相关结直肠癌。

IBD治疗靶点中性粒细胞慢性炎症研究论文基础研究

克罗恩病

Nature子刊：调控CD39表达或可用于治疗克罗恩病

CD39是一种外核苷酸酶，可促进胞外核苷酸转化为免疫抑制性腺苷。在调节性T细胞（Treg）中，CD39介导了免疫抑制；而在Th17细胞中，CD39可限制其致病性。Nature Communications上发表的一项最新研究，揭示了细胞中的CD39表达调控机制：一种定位于细胞核中的CD39特异性反义RNA可下调CD39的表达，这种反义RNA在克罗恩病患者的Treg及Th17细胞中表达上调，而将这种反义RNA沉默可缓解小鼠模型的结肠炎。该研究提示，靶向CD39特异性反义RNA或可调控CD39以治疗克罗恩病。

克罗恩病反义RNA 研究论文基础研究 CD39

TRPV1

北大医院：TRPV1或可作为IBD治疗的新靶点

粘膜免疫失调在IBD的发病机制中扮演了关键角色。钙离子通道TRPV1调控免疫应答，但其在肠道炎症中发挥的作用尚未明确。北京大学第一医院的戴芸团队与杨勇团队在Molecular Therapy - Nucleic Acids上发表的一项最新研究，发现树突细胞中的TRPV1获得性突变（G564S）可增强树突细胞的活化及其向结肠固有层的招募，以促进结肠Th17细胞的分化，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。在IBD患者中（包括溃疡性结肠炎及克罗恩病），炎症结肠部位的TRPV1表达显著上调。该研究提示，TRPV1或可作为IBD治疗的潜在靶点。

TRPV1 gain-of-function Colitis Dendritic cells Th17 cells

IBD

精氨酸酶调节肠道菌群及代谢组以抑制肠道炎症缓解

精氨酸酶1（Arg1）将L-精氨酸转化为鸟氨酸与尿素，以发挥免疫调节功能。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现Arg1的表达与IBD患者的疾病严重程度呈显著正相关，而在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中也可观察到Arg1的上调。Arg1缺失可通过改变肠道菌群组成、减少多胺累积、抑制炎症细胞浸润等方式，促进结肠炎的恢复。该研究结果提示，靶向L-精氨酸代谢或可作为IBD的潜在治疗策略。

IBD Cellular immune response Gastroenterology IMMUNOLOGY Polyamines

IBD

靶向抑制claudin-2或可治疗IBD

Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，在过继性T细胞转移诱导的IBD小鼠模型中发现，claudin-2介导了肠道屏障功能的缺失，过表达claudin-2可恶化小鼠结肠炎，而直接敲除claudin-2虽然可缓解结肠炎，但却因促进肠梗阻而增加了小鼠死亡率。酪蛋白激酶-2（CK2）可调节紧密连接蛋白间的互作，在IBD患者及IBD小鼠模型中的表达显著升高，靶向抑制CK2可降低claudin-2通道的活性而缓解小鼠结肠炎。该研究提示，靶向claudin-2或是治疗IBD的潜在策略。

IBD IBD治疗靶点 claudin-2 酪蛋白激酶-2（CK2）动物实验

NLRP3炎性小体

华东师大：内源性危险信号激活NLRP3炎性小体并恶化肠道炎症的机制

炎性小体在炎症和病原体清除中发挥重要作用，但内源性危险信号激活炎性小体的机制，以及炎性小体与炎症性疾病的关联尚未明确。来自华东师范大学的杜冰团队与刘明耀团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，揭示了内源性危险信号激活炎性小体以促进IBD的机制：ADP作为结肠损伤期间释放的危险信号，可通过P2Y1受体激活NLRP3炎性小体，促进NLRP3炎性小体组分ASC的磷酸化，以增加IL-1β的产生，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，ADP/P2Y1或可作为IBD的潜在治疗靶点。

NLRP3炎性小体 IBD NLRP3炎性小体 ERK5 IBD治疗靶点

IBD

SETDB1调控肠上皮稳态，或是治疗IBD的潜在靶点

SETDB1是一种组蛋白H3K9甲基转移酶，在肠道上皮稳态及IBD中发挥调控作用。来自Gut上发表的一项最新研究，SETDB1可通过沉默内源性逆转录病毒以抑制DNA损伤，从而维持肠道上皮稳态。肠道上皮细胞中特异性缺失SETDB1的小鼠表现出肠道上皮分化受损、肠道屏障障碍、肠道炎症增强及生存率降低。同时，在IBD患者中，一些与SETDB1功能缺失相关的错义突变显著富集。综上，该研究结果提示，SETDB1或是治疗IBD的潜在靶点。

IBD IBD IBD治疗靶点 SETDB1 肠道上皮屏障

结肠炎

国内团队：Gasdermin D抑制结肠炎症的机制

细胞焦亡中的关键效应因子——Gasdermin D（GSDMD）在结肠炎中的功能和机制尚未明确。来自南京医科大学的杨硕团队、罗氏上海创新中心的Lue Dai团队及南京中医药大学的王冰微团队在Science Advances上发表的一项最新研究，发现结肠巨噬细胞中的GSDMD可抑制cGAS-STING信号通路介导的炎症应答，从而在缓解DSS诱导的小鼠结肠炎中起到关键作用。该研究结果提示，靶向GSDMS-cGAS信号通路或可用于治疗IBD。

结肠炎细胞焦亡 Gasdermin D cGAS 巨噬细胞

IBD

肌酸转运蛋白维持肠道屏障完整性

IBD患者通常表现出肠道屏障功能的缺陷。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，通过分析肌酸转运蛋白SLC6A8（也被称为CRT）在肠道上皮细胞中的功能，发现CRT定位于紧密连接蛋白的周围，可通过调控肠道上皮细胞的能量平衡，以促进紧密连接蛋白的表达及定位，从而维持肠道上皮屏障功能。CRT的缺失可抑制肠道上皮屏障的形成及愈伤功能。同时，该研究还发现，在IBD患者的结肠组织中，CRT的表达显著降低，提示CRT或可作为治疗IBD的潜在靶点。

IBD CD UC claudin actin

IBD

Nature：IBD风险相关增强子的作用机制

IBD Autoimmunity Gene regulation in immune cells Immunogenetics Treg

肌球蛋白轻链激酶（MLCK）

何伟奇等：肌球蛋白轻链激酶——治疗IBD的潜在靶点（综述）

肠上皮细胞完整性受损和肠上皮紧密连接通透性增加可造成肠黏膜屏障功能损伤，后者与肠道和全身性疾病相关。International Journal of Molecular Sciences上近期发表了来自苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心何伟奇团队与哈佛医学院Jerrod Tuner团队的综述，文章系统介绍了影响肠上皮屏障功能的上皮细胞间连接的结构，总结了肌球蛋白轻链激酶（MLCK）对肠上皮紧密连接通透性的调控机制，并介绍了小分子药物Divertin如何通过阻断MLCK1向紧密连接周围的肌动球蛋白环（PAMR）转运，从而改善肠上皮屏障功能以达到在动物模型中治疗IBD的目的。

肌球蛋白轻链激酶（MLCK） tight junction barrier function INFLAMMATORY BOWEL DISEASE DRUG DEVELOPMENT

克罗恩病

蛋白激酶2增强CD4+ T细胞应答以促进结肠炎

克罗恩病表现为胃肠道慢性炎症，与异常的CD4+ Th1与Th17应答相关。蛋白激酶2（CK2）可通过促进Th17细胞分化及抑制Foxp3+ Treg，但对CD4+ T细胞的影响尚未明确。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现CK2可通过上调IL-12R及转录因子NFAT2的表达，以增强CD4+ T细胞应答，从而参与结肠炎的发病机制，提示CK2或是治疗克罗恩病的潜在靶点。

克罗恩病结肠炎蛋白激酶2（CK2） CD4+ T细胞克罗恩病

克罗恩病

中和IL-1α改变肠道菌群功能缓解肠道炎症

克罗恩病 Crohn’s disease IBD IL-1α SAMP1/YitFc

IBD

粪便中性粒细胞弹性蛋白酶或可用于评估IBD患者的疾病严重程度

IBD的特征之一为中性粒细胞的肠道浸润。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，在结肠炎小鼠模型及IBD患者中均发现，粪便中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）与疾病严重程度密切相关。在鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠结肠炎模型中，SerpinA3N（可抑制NE活性的蛋白酶抑制剂）可缓解NE造成的组织损伤。因此，NE或可作为评估IBD患者的疾病严重程度的生物标志物，以及IBD的潜在治疗靶点。

IBD 中性粒细胞弹性蛋白酶结肠炎 IBD治疗靶点

IBD

广医+北大：单细胞RNA测序揭示小儿IBD的“罪魁祸首”

来自广州医科大学的张玉霞、杨敏、龚四堂团队与北京大学白凡团队在Cell上发表的一项最新研究，对小儿IBD（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎及未分类IBD）、小儿结肠炎患者及健康儿童的结肠样本进行单细胞RNA测序，对65367个CD45+ 免疫细胞（包括B细胞、T细胞、髓系细胞等）和7798个CD45- 非免疫细胞（包括上皮细胞、成纤维细胞等）的转录组数据进行分析，鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化，并发现多种疾病特异性特征的背后都存在cAMP信号通路的受损。使用一种可升高cAMP水平的抗血小板药物对8名小儿结肠炎及1名小儿IBD患者进行初步治疗，可有效缓解临床症状，并逆转cAMP信号受损的相关表型。

IBD pediatric-onset colitis and IBD risk genes cAMP TNF

IBD

复旦大学：STAT6或是治疗IBD及结直肠癌的新靶点

来自复旦大学何睿团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，报道了非造血细胞中的STAT6通过增加肠道通透性及菌群易位以促进肠道炎症及肿瘤发生的机制，提示STAT6或可作为未来治疗IBD及结肠炎相关肿瘤的新靶点。

IBD IBD治疗靶点治疗靶点 Stat6 IBD

IBD

国内团队：小热休克蛋白CRYAB在结肠炎中的保护作用

αB-晶状体蛋白（CRYAB）是一种小热休克蛋白，在肠道炎症中发挥保护性作用。由上海交通大学医学院附属新华医院结直肠外科杜鹏教授团队领衔，并在中科院苏州系统医学研究所杨义力教授、同济大学附属上海第十人民医院消化内科刘占举教授共同合作下在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现CRYAB可通过抑制IKKβ的活性，在体外降低细胞的炎症因子产生，并在结肠炎小鼠体内保护肠道屏障完整性并缓解结肠炎症状，提示CRYAB或是IBD的潜在治疗靶点。

IBD IBD 结肠炎 IBD治疗靶点 αB-晶状体蛋白

IBD

靶向肾素-血管紧张肽系统或可用于治疗IBD

IBD Renin-angiotensin system angiotensin (1-7) Fibrosis INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

肠道纤维化

靶向PI3K p110δ抑制小鼠肠道纤维化

1/3的克罗恩病患者可发生需要手术的肠道纤维化。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现在SHIP敲除小鼠（克罗恩病小鼠模型）中，PI3K p110δ驱动了小鼠肠道的纤维化，抑制PI3K p110δ的活性或敲除PI3K p110δ可缓解肠道炎症及肠道纤维化，提示PI3K p110δ或可作为治疗肠道纤维化的靶点。

肠道纤维化 IBD治疗靶点 PI3K p110δ SHIP 动物实验

克罗恩病

血液树突细胞中的PD-L2在克罗恩病中的作用

树突细胞在维持肠道免疫耐受中发挥关键作用。Clinical and Translational Immunology上发表的一项最新研究，发现克罗恩病患者的血液树突细胞上，PD-L2的表达水平升高，且呈聚集形式，可能驱动了Th1免疫应答。体外实验证实，靶向PD-L2可显著降低促炎因子的释放。

克罗恩病 CROHN'S DISEASE Dendritic cells Pathogenesis programmed death‐1 ligand 2

肠道免疫

Nature Reviews：靶向肠道巨噬细胞治疗IBD（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道巨噬细胞在肠道免疫稳态维持中的重要作用，及其在IBD中的作用机制，并讨论了靶向巨噬细胞治疗IBD的潜在可能。

肠道免疫肠道免疫巨噬细胞 IBD IBD治疗靶点

IBD

抑制PGGT1B促进小鼠结肠炎的发展

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在敲除香叶烯基转移酶1β（PGGT1B）促进了小鼠的自发性结肠炎，机制上，PGGT1B的敲除抑制了RHOA的功能，并导致CD4+ T细胞中的整合素α4β7表达显著升高。另外，在IBD患者的肠道T细胞中，也发现了PGGT1B表达的降低。

IBD IBD 结肠炎香叶烯基转移酶1β（PGGT1B） IBD治疗靶点

IBD

Nature子刊：靶向免疫细胞的活化与迁移以治疗IBD（综述）

Nature Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了免疫细胞的归巢、活化及其产生的细胞因子在IBD发生发展中的重要作用，并讨论了靶向免疫细胞以治疗IBD的现有及潜在策略。

IBD IBD IBD治疗靶点肠道免疫 Jiaqu Cui