Owen J Sansom

KRAS基因属于Ras基因家族，其编码的KRAS蛋白通过激活下游信号通路参与细胞增殖、分化及凋亡等生命活动的调控。某些KRAS基因突变会引起KRAS蛋白过度表达和持续活化，进而过度激活下游信号通路，导致细胞不可控制地增殖恶变，最终造成组织癌变。然而，野生型KRAS在肿瘤发生和治疗反应中的作用仍有待明确。Nature Communications上近期发表的文章，发现野生型Kras的缺失促进和加速了肿瘤的发生，但极大地改变了结直肠癌中的肿瘤进化。

等位基因失衡结直肠癌研究论文基础研究

结直肠癌

Nature子刊：代谢组学分析揭示出腺苷同型半胱氨酸酶可作为结直肠癌的治疗靶点

结直肠癌的基因组图谱是由于肿瘤抑制因子（如APC）的失活突变和致癌突变（如KRAS突变）共同作用而形成的。Nature Metabolism近期发表的文章，使用基因编辑小鼠和多模式质谱的代谢组学来研究CRC的常见遗传驱动因素对肠道代谢组的影响。

结直肠癌代谢组学腺苷同型半胱氨酸酶

结直肠癌

Nature子刊：上皮TGFβ或是治疗早期易转移大肠癌的潜在靶点

Nature Communications近期发表的文章，发现在具有早期转移特征的结直肠癌中，上皮TGFβ信号是早期癌细胞转移的决定因素和潜在治疗靶点。

结直肠癌 TGFβ 早期易转移CRC

结肠癌

Nature子刊：BRAF突变+TGFβ受体信号缺失→右侧结肠肿瘤

右侧（近端）结直肠癌（CRC）的预后较差，具有明显的突变特征——癌基因BRAF突变、错配修复和TGFβ信号的异常。Nature Communications近期发表文章，发现BRAF-V600E突变单独并不能引起右侧结肠肿瘤的产生，但同时在上皮细胞中缺失TGFβ受体信号则能驱动右侧结肠肿瘤的产生，且该肿瘤与人类BRAF突变、右侧CRC具有类似的胎儿样祖细胞特征。同时说明，上皮细胞中TGFβ受体信号具有抑制胚胎样祖细胞致瘤潜能的功能。

结肠癌 BRAF突变转化生长因子TGFβ 右侧结肠肿瘤

结直肠癌

Nature：Apc突变细胞如何获得竞争优势，从而起始肠癌？

Apc通过促进β-catenin的磷酸化和降解，抑制Wnt信号通路。在肠干细胞（ISC）中，Apc功能缺失突变可通过增强细胞内的WNT信号，来驱动肠道腺瘤的发生，且这一肿瘤发生过程并不依赖于WNT配体（因为Apc的作用是在WNT受体的下游）。Nature最新发表的研究发现，Apc突变的ISC细胞能通过分泌WNT拮抗因子Notum，来削弱周围的正常ISC（抑制其自我更新并促进细胞分化），从而在克隆竞争中获得优势，促进肿瘤发生。该研究为Apc突变相关肠癌的早期预防，提供了新靶点。

结直肠癌肠道干细胞

结直肠癌

Nature子刊：RAC1B或可作为结直肠癌治疗的新靶点

Nature Communications上发表的一项最新研究，发现结直肠癌患者的肿瘤组织中RAC1B表达上调，且与较差的预后密切相关。机制上，RAC1B可通过与EGFR信号通路中的核心组分互作，且对于EGFR及WNT信号通路的激活是必需的。在EGFR耐药性结直肠癌肝转移的类器官模型中，RAC1B的缺失可使其对EGFR抑制剂重新敏感。该研究结果提示，RAC1B或是结直肠癌的潜在治疗靶点，可能改善EGFR抑制剂的临床疗效。

结直肠癌 RAC1B Wnt信号通路 EGFR信号通路研究论文

饮食干预

Nature子刊：抑制丝氨酸合成+饮食氨基酸限制，癌症治疗新策略？

许多肿瘤依赖于外源丝氨酸，限制饮食丝氨酸及甘氨酸摄入可抑制这类肿瘤的生长并延长小鼠生存期。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在限制丝氨酸/甘氨酸摄入的同时，抑制PHGDH（丝氨酸从头合成途径中的第一步的催化酶），可在细胞系、类器官及小鼠模型中抑制肿瘤的生长。该研究提示，抑制丝氨酸合成可增强丝氨酸限制饮食的抗癌作用。

饮食干预研究论文基础研究癌症治疗膳食氨基酸

结直肠癌

Nature子刊：治疗KRAS突变型大肠癌的潜在新靶点

癌基因KRAS突变和抑癌基因APC失活可共同发生在结直肠癌中。直接靶向突变KRAS的治疗方法大多聚焦在下游通路，效果有限。KRAS突变改变癌细胞的基础代谢，增加谷氨酰胺的利用以支持癌细胞增殖。Nature Genetics近期发表的文章，发现谷氨酰胺转运体SLC7A5是KRAS突变细胞代谢重编程的关键因子，维持癌症细胞快速生长，或可作为治疗耐药性KRAS突变结直肠癌的潜在靶点。

结直肠癌谷氨酰胺转运体代谢重编程 mTOR

结直肠癌小鼠模型蛋白质合成翻译 KRAS

肠上皮细胞的稳态依赖于对肠上皮细胞（IEC）死亡和增殖的严格调控平衡。促进IEC死亡的因素被破坏可导致肠道炎症，而抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL2L1）的缺失对小鼠肠道内稳态却没有影响。最新发表在Gastroenterology的文章研究了BCL2家族另一抗凋亡蛋白成员MCL1在小鼠肠道内稳态中的作用。该研究发现MCL1对维持小鼠肠道内稳态和预防癌变必不可少。即使在无菌条件下，MCL1缺失也会导致肠癌的发生。因此MCL1缺失导致的癌症与微生物引起的慢性炎症无关。

结直肠癌 COLORECTAL CARCINOMA CRC cell death Tumorigenesis

结直肠癌

Cell子刊：上皮NOTCH1信号推动结直肠癌转移

结直肠癌（CRC）转移过程及机制目前尚不清楚，也缺乏相应的治疗策略。近期发表在Cancer Cell杂志的研究发现，在KrasG12D驱动的小鼠锯齿状CRC模型中，肠上皮细胞的NOTCH1信号通路活化，并依赖TGF-b通路招募中性粒细胞，从而驱使CRC转移。

结直肠癌转移 NOTCH1 Wnt信号通路 TGF-β信号通路

肠道干细胞

Cell子刊：保守蛋白RAL GTP酶调控肠组织再生

Ral GTP酶在肠道组织稳态维持中有重要作用。《Cell Stem Cell》近期发表研究，发现在果蝇、小鼠和人肠道中保守的Ral GTP酶可以通过调控Wnt受体内化来促进Wnt信号通路活化，推动肠组织的损伤后修复。该成果有助于研究肠道干细胞功能和调控，有利于阐释肠道组织稳态维持机制。

肠道干细胞动物实验肠道干细胞再生果蝇小鼠

结直肠癌

Nature子刊：BCL9/9l缺失抑制Wnt信号驱动的结肠肿瘤发生

《Nature Communications》发表的一项最新研究，发现缺失B细胞淋巴瘤因子9（BCL9）及BCL9l（BCL9/9l），可抑制Wnt信号通路异常驱动的结肠肿瘤发生，为结直肠癌的防治提供了新的潜在靶点。

结直肠癌治疗靶点 BCL9/9l Wnt信号通路结直肠癌

甘露糖

Nature：口服甘露糖有望改善癌症治疗

肿瘤细胞有独特的代谢特征，对葡萄糖有很高的需求。Nature刚刚发表了由英国比特森癌症研究所主导的研究，通过体外和小鼠实验表明，与葡萄糖同为己糖的甘露糖，可抑制肿瘤生长、增强化疗药物的治疗效果；该研究还鉴定出磷酸甘露糖异构酶水平可影响肿瘤细胞对甘露糖的敏感性，可作为标志物预测甘露糖辅助治疗的效果。这些发现意味着，口服甘露糖或许能作为一种简单又安全的治疗手段，增强癌症治疗效果，期待临床研究对此进行验证。

甘露糖癌细胞代谢癌症治疗

患者来源的类器官（PDO）

Science：培养患者的肿瘤类器官，评估肿瘤疗效

来自Science的一项重要研究：利用患者的肿瘤活检标本，制成患者来源的肿瘤类器官，可用于评估临床疗效，并进行药物筛选，为未来的个性化医疗提供了更多可能。

患者来源的类器官（PDO）肿瘤类器官