Blood

① SGN-CD19B是基于吡咯并苯并二氮杂（PBD）的CD19抗体-药物偶联物（ADC），表达CD19的肿瘤细胞能够迅速内化SGN-CD19B并释放PBD引起DNA损伤，导致G2-M细胞周期停止和细胞死亡；② 在B细胞恶性肿瘤的异种移植物小鼠中，单剂300mcg/kg SGN-CD19B能引起持久的肿瘤消退，剂量明显低于其他ADC药物；③ 在食蟹猴中，SGN-CD19B能有效清除外周血和淋巴组织中的CD20+B淋巴细胞；④ SGN-CD19B治疗复发/难治性B-非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验正在进行。

B细胞恶性肿瘤 SGN-CD19B药物抗体-药物偶联物（ADC）临床前试验

套细胞淋巴瘤（MCL）

高强度免疫化疗无效的MCL：P53突变

① 参与北欧MCL2和MCL3临床研究的183例年轻MCL患者，诊断时骨髓（BM）样本；② 单变量分析中，TP53和NOTCH1突变及TP53和CDKN2A缺失则预后差，多变量分析中，仅TP53突变是OS的预后因素，TP53突变及MIPI-c高风险是影响到疾病复发时间的独立预后因素；③ TP53突变病例预后差，中位OS 1.8年，1年复发率50%，而无TP53突变者尚未达到中位OS，12.7年复发率为50%；④ MCL患者应根据TP53状态进行分层，TP53突变的MCL患者应考虑尽早参加新药临床研究。

套细胞淋巴瘤（MCL） TP53突变总体生存期

癌症

癌症相关静脉血栓：必读综述

① 肺癌和结肠癌患者白细胞增多，中性粒细胞释放胞外陷阱，单核细胞表达组织因子（TF）而促发静脉血栓（VTE）；胃肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌患者血小板增高降低VTE阈值；② 内皮细胞表达的P-选择素可增加白血球促进VTE，被确认为癌症VTE生物标记；③ 胰腺癌和脑癌症患者PAI-1升高促进VTE；仅胰腺癌TF+微泡升高关联VTE；平足蛋白表达与脑癌患者VTE相关并可激活血小板；④ 了解VTE途径及生物标志物以发展新疗法减少癌症患者血栓发病率和死亡率。

癌症静脉血栓途径生物标志物 Jian Chen

骨髓增生异常综合征（MDS）

两个表观遗传学药物联合使用：血液肿瘤“新玩法”

① 低甲基化药物（HMAs）可以提高高风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者的生存率，现为研究低剂量地西他滨和阿扎胞苷对低风险MDS患者的安全性和有效性设计此试验；② 试验纳入113名在2012年11月到2016年2月间接受治疗的，中低风险MDS或MDS/骨髓增生性肿瘤（MPN）患者；③ 平均经过9个周期的治疗后，服用地西他滨和阿扎胞苷组的总体缓解率分别为70%和49%，细胞遗传学缓解率分别为61%和25%，6周死亡率为0；④ HMAs治疗低风险MDS或MDS/MPN是安全有效的。

骨髓增生异常综合征（MDS）低风险疾病低甲基化药物

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

复发难治性DLBCL：客观缓解率26%

① 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），一线治疗的5年生存率为60-70%，约50%患者治疗后复发；② 难治性DLBCL的定义为，化疗过程中即一线化疗超过4个周期、后线治疗超过2个周期，最佳疗效为疾病进展或稳定，可自体干细胞移植后12个月内复发；③ SCHOLAR-1研究回顾性汇总分析2项III期临床研究和2项观察性队列研究，总计636例符合标准；④ 疗效从挽救性治疗开始计算，客观缓解率为26%，完全缓解率为7%，中位生存期为6.3个月，20%患者生存超过2年。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）化疗耐药侵袭性非霍奇金淋巴瘤

血栓

Blood：肠道菌群影响血管性血友病因子

这是对我们之前介绍的一项研究（http://www.xunludkp.com/papers/read/1049701796）的介绍文章，老规矩，这样的文章看看图就会有收获，特别推荐！

血栓血管性血友病因子

ΔSUVmax (FDG的最大摄取值)

PET-CT用于指导弥漫大B细胞淋巴瘤精准治疗

① 通过4轮PET，把 R-ACVBP （n=109）和 R-CHOP14 （n=102）诱导化疗的DLBCL患者分三组: PET2-/PET4-联合 SIC（标准免疫化疗）, PET2+/PET4-联合ASCT （自体造血干细胞移植）, PET4+遵医嘱；② R-ACVBP 比R-CHOP14并未提高PFS（无进展生存）和 OS（总生存率）；③ 据ΔSUVmax （FDG的最大摄取值），79%患者（与诱导化疗无关）是PET2-/PET4-， ΔSUVmaxPET0-4大于70% 的患者4年PFS和OS显著提高（与联合治疗无关）；④ ΔSUVmax 域值可做联合治疗方案的参考。

ΔSUVmax (FDG的最大摄取值) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

CD19-DE抗体

Fc段修饰后的CD19抗体：大显神威

① 伴MLL重排的BCP-ALL患儿预后差。研究使用携带S239D/I332E突变的CD19抗体（CD19-DE），用儿童MLL重排ALL细胞建立小鼠模型，评估治疗效果和机制；② CD19-DE抗体在微小残留病（MRD）小鼠模型中可以延长生存期；③ CD19-DE抗体也可以延长白血病模型小鼠生存期，效果不如MRD模型中显著。但联合CD19-DE治疗和化疗能显著延长小鼠生存期；④ 可能机制：CD19-DE促进巨噬细胞吞噬ALL细胞；⑤ 因此Fc段修饰过的CD19抗体可能成为这些患儿的治疗选择。

CD19-DE抗体儿童急性B前体淋巴细胞白血病 MLL重排 PDX小鼠模型 Lara Costantini

多发性骨髓瘤（MM）

泊马度胺+硼替佐米+地塞米松，三联方案治疗复发难治的多发性骨髓瘤：有效率86%

① I/II期临床试验评估PVD方案用于来那度胺耐药的复发性MM的最大耐受剂量（MTD）、安全性和有效性，纳入患者50人，mSMART标准评估其中高危者24%；② 总体客观缓解率为86%，在高危患者中为100%，中位随访42月，20%保持无进展，66%存活，中位PFS13.7月；③ 主要3级以上不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少，5名患者出现DVT；④ 总之，PVD方案在这类患者中非常有效，每周使用一次硼替佐米可耐受且方便，不良反应可控。

多发性骨髓瘤（MM）泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVD）临床试验 Lorena Ruiz Borja Sánchez

异基因造血干细胞移植

美国有越来越多的70岁以上的老人，接受了干细胞移植：年龄不是问题！

① 目的：分析美国70岁以上恶性血液病患者使用异基因HCT的趋势和预后；② 方法：获得2000-2013年间美国70岁以上患者首次异基因HCT的记录，分析预后；③ 结果：2000-2013年，70岁以上患者异基因移植的比例明显上升；2年OS（26%VS39%）和PFS（22%VS32%）显著增加，移植相关死亡率无显著变化；④ OS多因素分析显示不利因素包括共病指数高、脐带血移植、清髓预处理；⑤ 结论：过去十年，70岁以上患者使用异基因移植的比例增加，预后变好。

异基因造血干细胞移植 70岁以上预后分析

急性淋巴细胞白血病（ALL）

NUDT15基因多态性：与白血病儿童是否能耐受巯嘌呤类药物，密切相关

① 使用巯嘌呤类药物对急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗非常重要，但也常伴有剂量相关的血液系统毒性；② 近期研究在亚洲和西班牙裔人中发现NUDT15的变异可能是巯嘌呤相关骨髓抑制的重要原因；③ 这次我们发现了3个新NUDT15变异，使NUDT15核苷酸二磷酸脂酶活性部分至完全消失，使患者对巯嘌呤类药物耐受度下降，其中p.G17_V18del变异只在非洲和欧洲病人中发现；④ 在不同人种中可以基于遗传药理学调理巯嘌呤类药物剂量。

急性淋巴细胞白血病（ALL） NUDT15变异巯嘌呤骨髓抑制人种

细胞周期素依赖性激酶9

CDK9：T-ALL的新靶点

① 细胞周期素依赖性激酶9（CDK9），阳性转录延长因子b（P-TEFb）复合物的亚基，通过磷酸化RNA聚合酶II（RNAPII）羧基末端结构域（CTD）而调控基因转录延长；② BAY 1143572 为新的、高度选择性CDK9/P-TEFb抑制剂，下调ATL来源或HTLV-1转化细胞株及原发性ATL细胞的c-Myc和Mcl-1水平，导致生长受抑和凋亡；③ BAY 1143572治疗荷瘤小鼠，ATL细胞向肝和骨髓浸润明显减少，血清中人可溶性IL-2受体水平下降，反映ATL肿瘤负荷减少，生存期延长。

细胞周期素依赖性激酶9 阳性转录延长因子b RNA聚合酶II 羧基末端结构域成人T细胞白血病/淋巴瘤

复发难治性多发性骨髓瘤

包含CD38单抗的三联疗法治疗多发性骨髓瘤：有效率60%

① 这项试验中的患者为复发难治性多发性骨髓瘤患者，至少接受过2次治疗，对前次治疗反应不佳；② 每28天一周期，使用daratumumab 16mg/kg，泊马度胺每天4mg 21天，地塞米松每周40mg；③ 主要终点为安全性，总缓解率和微小残留病为次要终点；④ 这三联治疗的安全性与单独使用泊马度胺-地塞米松类似，但daratumumab相关输液反应发生率更高，中性粒细胞减少发生率更高；⑤ 103人中总缓解率为60%，在完全缓解的患者中，29%微小残留病阴性。

复发难治性多发性骨髓瘤临床试验达雷木单抗

环形铁粒幼细胞骨髓增生异常综合征(MDS-RS)

MDS-RS患者携带有高频的SF3B1基因突变

① 在环形铁粒幼细胞MDS-RS患者骨髓造血干细胞（HSC）和祖细胞探究SF3B1突变起源，40例筛查到39例（97.5%）SF3B1突变；② 所有复发性突变可以追溯造血干细胞的表型，并在下游的髓系和红系祖细胞存在；③ 体外、内评价干细胞功能证实只有HSCs而非所调研的祖群细胞传播SF3B1突变的克隆体；免疫缺陷小鼠移植的MDS-RS HSCs 突变SF3B1分化为标志MDS-RS的环形铁粒幼细胞；④ 研究结果表明SF3B1突变源于多功能淋巴髓HSC，并为治疗探索MDS-提供新平台。

环形铁粒幼细胞骨髓增生异常综合征(MDS-RS) 造血干细胞（HSC） SF3B1

中枢神经系统（CNS）

中枢神经系统复发高危的侵袭性淋巴瘤：应该这样治

① 中枢神经系统（CNS）复发不常见，但是非霍奇金淋巴瘤具破坏性的并发症；由于CNS继发性淋巴瘤的预后较差，故识别CNS复发的高危患者很重要；② 数据表明，预防性CNS治疗可以降低CNS受累的风险；③ 然而，预防治疗的剂量、时间或途径尚不一致，且有失败的风险；④ 在此，通过案例强调在日常临床实践中处理难题的方法：CNS复发风险评估方法，增加复发的因素包括组织学亚型、MYC重排、蛋白表达和淋巴结外侵犯等，及基于管理预防CNS的临床实践证据。

中枢神经系统（CNS）复发非霍奇金淋巴瘤并发症预防性CNS治疗

急性髓系白血病(AML)

P53在AML中的作用

① P53是造血干细胞功能的核心，其异常影响AML的演变、生物学和治疗疗效，通常预示不良预后，在AML初治病例中，突变率不足百分之十，各种AML中更常见非突变P53异常所致的野生型（wt） P53功能障碍，影响更大；② 突变P53癌基因的功能获得，非突变wtp53失活的机制，可望具有治疗意义；③ 患者特异性TP53基因分型以及P53蛋白的功能评价，可调整合理化的、P53基础上的精准治疗；④ 阐明P53功能障碍的机制，可更好地处理目前拟用于AML的p53靶向治疗。

急性髓系白血病(AML) P53功能障碍异质性精准治疗

HLA单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT ）

去除αβ-T 和 B细胞的半相合干细胞移植：治疗急性白血病

① 通过去除αβ T- 和 B-cell细胞改进亲缘HLA单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT ），急性白血病（AL）儿童的急慢性GVHD（免疫排斥）和NRM（非Al死亡）风险降低；② 接受这种移植（80例病儿）与HLA同源移植（92例）的患者相比，无白血病无GVHD存活率类似；③ 平均随访46月的幸存患者，5年无慢性GvHD，无复发（GRFS）率为71％；④ 该临床试验结果支持haplo-HSCT 用于移植失败高风险或复发的AL儿童。

HLA单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT ）急性白血病（AL）

急性髓系白血病(AML)

Enasidenib可诱导AML分化

① 包括约12%的急性髓系白血病（AML）在内的多种肿瘤中存在异柠檬酸脱氢酶2 （IDH2）的R140和R172的复发性突变，引起癌基因代谢产物R-2-羟戊二酸（2-HG）和聚集，诱导造血干细胞分化阻滞；② enasidenib是选择性突变IDH2 （mIDH2）抑制剂，R140和R172 mIDH2 AML亚型中，2-HG明显受抑；③ mIDH2持续存在、造血干细胞及祖细胞室的正常化、出现功能性mIDH2中性粒细胞，患者达完全缓解（CR）；④ CR患者亚组中，mIDH2等位基因负荷下降并持续不可检出。

急性髓系白血病(AML) 异柠檬酸脱氢酶2 R-2-羟戊二酸(2-HG) enasidenib 分子

急性骨髓性白血病（AML）

IDH2抑制剂治疗急性白血病：安全有效

① 12%的急性髓性白血病（AML）有IDH2复发性突变，突变的IDH2蛋白可致细胞分化受阻，enasidenib是突变型IDH2酶的选择性抑制剂；② 239名AML患者，enasidenib在50-650mg/d范围内未达到最大耐受剂量；③ 对176名复发/难治性AML患者予enasidenib100mg/d，总反应率40.3%，中位反应持续时间5.8个月，中位总生存期（OS）9.3个月，其中34例取得完全缓解，中位OS19.7个月；④ 3-4级药物相关不良事件有间接高胆红素血症（12%）和IDH抑制剂相关分化综合征（7%）。

急性骨髓性白血病（AML） IDH2突变诱导分化

异种移植

病人来源的异种移植模型，在MDS/MPN上的应用

① 目前CMML和JMML无有效治疗方法；② 首例，82只NSGS小鼠异种移植CMML和JMML患者CD34 （+）细胞或普通骨髓（BM）和外周血单个核细胞，导致人GM-CSF、IL-3和SCF基因精准表达；移植细胞为粒细胞限制且与相应病人的免疫表型、形态以及基因突变相匹配；③ 重复实验表明，在NSGS小鼠中可近100%实现CMML基因精确移植，导致小鼠明显表型异常和致死率，促进JAK2/FLT3抑制剂体内效果评价；④ 这些数据表明可用NSGS小鼠创建这些疾病基因精准的临床前模型。

异种移植临床前模型 CMML JMML

动脉血栓

Blood：肠道菌群通过TLR2参与动脉血栓形成

这是一项重量级的研究，明确TLR2对血栓形成的作用受到肠道菌群的调节，宿主基因如何与肠道菌群互作促进宿主疾病的发生又有了新的进展！

动脉血栓肝脏血管性血友病因子 Toll-like receptor-2 hepatic von Willebrand Factor arterial thrombus

淀粉样变性(AL)

淀粉样变性患者，游离轻链的预后意义

① 受累的少量和未受累血清游离轻链（dFLC）之间的差别，已作为全身性轻链淀粉样变性（AL）中不可评价的血液学参数；② 回顾性分析2002年至2016年本中心新诊断的783例AL患者，dFLC<50的患者，更少浆细胞增多症，但所有分析的染色体异常均无差异，心脏受累少见，重度少见，肾脏受累常见，蛋白尿更高；③ 多变量分析中，dFLC<50是总体生存期和肾存活的独立预后因素，dFLC<50的患者，一线治疗后更高比例完全血液学缓解（aCR）。

淀粉样变性(AL) 血清游离轻链(dFLC)

急性淋巴细胞白血病(ALL)

抗血管生成药物可以阻断急性淋巴细胞白血病中枢浸润？

① 急性淋巴细胞白血病（ALL）中，中枢神经系统（CNS）浸润是主要的临床问题；② 采用原代移植ALL的小鼠模型，再现了ALL的脑膜浸润的临床和病理特征，进入CNS且浸润脑膜的ALL细胞，高表达血管内皮生长因子A （VEGF）；③ 而ALL细胞的活性、生长、增殖和生存均不依赖于VEGF，VEGF调节跨内皮迁移，贝伐珠单抗在体内阻断VEGF而特异性抑制CNS白血病；④ 鉴定出ALL细胞进入CNS的机制，靶向VEGF信号传导通路，可作为有效的控制CNS白血病的方法。

急性淋巴细胞白血病(ALL) 中枢神经系统(CNS)浸润血管内皮生长因子A (VEGF) 贝伐珠单抗

轻链淀粉样变(AL)

蛋白酶体抑制剂ixazomib用于难治性淀粉样变：安全、有效

① 轻链淀粉样变（AL）是由一种浆细胞克隆产生的不正常免疫球蛋白轻链造成蛋白质折叠发生错误而导致的，非正常轻链形成纤维沉积在组织或器官中造成器官失能；② Ixazomib是第一个临床试验的PI，本文评估了其在RRAL中的效果；③ 本文对27名病人进行28天为一周期治疗，共12个疗程；对反应较弱患者加以地塞米松联合治疗；会出现腹泻及疲倦等副作用；病人血液性应答率为52%，一年内OS到达85%；④ 口服型Ixazomib对RRAL有治疗效果，已进入三期试验。

轻链淀粉样变(AL) 蛋白酶体抑制剂

鲁索利替尼（ruxolitinib)

JAK2用于骨髓增生性肿瘤

① Ruxolitinib广用于骨髓纤维化（MF）治疗，现渐多用于羟基脲抗性/不耐受性红细胞增多症（pv），也在原发性血小板增多症（ET）晚期临床试验中。② JAK2抑制剂优在其活性不限于患JAK2 V617F或外显子12突变的患者,但疾病修复活动有限；③ 针对MF这类存活期短的疾病，ruxolitinib应用前景在联合治疗，临床试验中联合药物有PI3K/Akt/mTOR 抑制剂，PRM-151，interferon 和 CDK 4/6；④ 低骨髓抑制JAK2抑制剂，pacritinib和NS-018也在MF临床开发中。

鲁索利替尼（ruxolitinib) JAK2抑制剂骨髓纤维化（MF） JAK2 inhibitors MPN

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

服用靶向药的白血病患者：最好，药不能停！

① 依鲁替尼为BTK激酶抑制剂，每日420mg剂量可使CLL/SLL患者体内药物浓度保持有效，但间歇停止治疗是否会改变临床结局仍然未知；② 因此研究者开展了该项3期RESONATE临床研究：该研究总平均剂量强度（DI）为95%，中位治疗持续时间约9个月；③ DI更高的患者，中位PFS更长；④ 连续暂停治疗≥8天的患者相比于<8天的患者，中位PFS更短；⑤ 以上结果证明：尽可能维持每日420mg治疗剂量的患者疗效更佳。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤依鲁替尼剂量依从性 3期临床研究

Blood：肠道菌群维持造血功能

关于肠道菌群与造血功能的两篇文章，非常值得一读。

Dimitrios E Magouliotis Dimitrios E Magouliotis

移植物抗宿主病

Blood：特定肠道菌群调节急性移植物抗宿主病

Blood出品，必属精品，关于肠道菌群和移植物抗宿主病的关系的研究，推荐阅读。

移植物抗宿主病细胞因子 Wei Song Wei Song Norbert Perrimon

Blood：抗生素破坏小鼠肠道菌群和造血功能

关于肠道菌群与造血功能的两篇文章，非常值得一读。

Anniina Rintala Anniina Rintala

肠道黏膜

Blood：肠黏膜和菌群在移植物抗宿主病中的作用（综述）

Blood是国际知名的血液学杂志，在它上面发表了一些关于造血干细胞移植与肠道菌群关系的文献，我们找到了其中7篇的全文，前几天做了日报，今天再次特别分享给大家。

肠道黏膜急性胃肠移植物抗宿主病 David S Younger David S Younger