细胞

包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病在内的炎症性肠病是典型的慢性肠道炎症（IBD）。传统的抗炎治疗伴随很多副作用且疗效有限，因此亟需开发具有特异性的、新的治疗手段。肠道菌群紊乱是IBD的典型特征，因此改善肠道菌群是治疗IBD的重要的研究方向。目前已经形成粪菌移植和添加益生菌等治疗方法。尽管上述方法有一定的效果，但是粪菌移植依然存在较高的风险，因此开发低风险的菌群干预方法非常的迫切。近期沈阳药科大学孙进和浙江大学顾臻团队联合在Nano Letters上发表了其针对IBD治疗开发的最新方法。作者通过构建益生菌来源的外膜囊泡包封二氧化锰纳米酶，从而形成纳米益生菌的方法用于IBD的治疗，取得了良好的效果。相比较粪菌移植等细菌疗法，该方法具有更好的安全性。

益生菌源的外膜囊泡二氧化锰纳米酶纳米益生菌 IBD 研究论文

Akkermansia muciniphila

Akk菌维持肠道屏障功能的新机制

下一代益生菌中的“明星”—Akk菌可发挥多种健康益处，其免疫调节作用的分子机制揭示是领域内的热点。Gut Microbes上最新发表的研究表明，Akk菌培养上清液具有ADP庚糖的生物学特性，揭示出Akk菌维持肠道屏障功能的新作用机制。

Akkermansia muciniphila 肠屏障功能研究论文基础研究肠道菌群

咪喹莫特

Cell子刊：小心！银屑病或加剧结肠炎

银屑病是一种慢性自身炎症性皮肤病，与多种合并症有关，包括代谢综合征、肥胖、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病。值得注意的是，银屑病患者常伴随有肠屏障完整性受损和肠道菌群改变，并且患炎症性肠病（IBD）的可能性是一般人群的七倍，但其背后的机制尚不清楚。近日发表在Cell Reports的文章表明，银屑病破坏肠道菌群，引起肠道微生物产生琥珀酸和促炎配体，诱导结肠CX3CR1hi巨噬细胞的增殖和活化，最终加剧结肠炎。因此，保持银屑病患者的肠道健康是防止IBD等并发症的重要策略。

咪喹莫特 CX3CR1hi巨噬细胞琥珀酸盐肠道稳态生态失调

进食

进食激活肠道脂自噬

包括脂自噬在内的溶酶体介导宏自噬在维持机体能量稳态中发挥着重要的作用。营养因素在自噬的调控中发挥着重要的作用，这不仅表现在通过AMPK等营养感应因子的应急的调控，还表现在长效化的针对自噬相关基因转录的调控。通常我们认为在节食会迅速激活自噬从而满足机体对能量的需求。但是，近期一篇发表在EMBO Journal上的研究发现，进食也会通过FGF15/19-SHP-TFEB的信号转导轴激活肠脂自噬，从而调控肠道中甘油三酯（TG）的水平，调控机体脂质代谢的稳态。这一研究成果增加了人们对自噬在调控能量稳态的认识，为深入了解自噬和脂质代谢的调控机制提供了科学依据。

进食肠脂自噬 FGF15/19-SHP-TFEB TG Apo48B

结直肠癌（CRC）

Nature子刊：PI3K抑制剂或可治疗结肠癌

结肠癌（CRC）不仅是导致死亡第二高的癌症，也是目前世界上确诊数第三高的癌症。尽管近年来临床治疗CRC的方法不断取得进步，但是实际改善效果并不特别显著，因此CRC病理机制和临床疗法仍需不断深入探究。CRC的一个重要的方面是尽管目前已经发现很多与CRC相关的基因突变，但这些突变究竟在CRC中发挥何种作用，能否基于这些突变开展治疗仍尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上的研究，深入探究了WNT信号通路重要的额负调控因子，环指泛素E3连接酶43（RNF43）截断突变在CRC发生中的作用。结果显示RNF43 p.G659fs通过不依赖于WNT通路的方式促进CRC的发生，RNF43_p.G659f可以促进PI3K/AKT通路的活化，PI3K抑制剂可以有效缓解该基因突变导致的CRC的发生。这一研究为基于基因突变的CRC发生的机制，以及潜在的新型治疗方法的开发提供了重要的科学依据。

结直肠癌（CRC） RNF43 G659fs PI3K/Akt pathway P85 干扰素应答基因

HIV感染治疗后无免疫应答患者（INR）

肠道菌群毒素抑制HIV患者免疫细胞恢复

艾滋病患者经抗病毒治疗后，尽管可以有效降低病毒的复制和载量，但是有很多患者（INR）的CD4免疫细胞不能恢复到正常水平。因此，INR仍然面临着更高的合并症的发生和高的死亡率。导致INR CD4免疫细胞不能恢复的原因有很多，但是其中一个重要的发现是其记忆性CD4 T细胞的线粒体功能障碍，但其记忆性CD4 T细胞线粒体功能障碍的原因尚不清楚。近期一篇发表在Journal of Clinical Investigation上的研究工作，通过对三个独立中心的人群队列的CD4 T细胞的代谢研究发现，INR CD4 T细胞中含有较高水平的对甲酚硫酸盐（PCS）和硫酸吲哚基（IS）组分；体外实验显示这些组分在体外导致线粒体结构和功能障碍，抑制CD4 T细胞的增殖，而这些组分升高的原因可能是INR患者肠道中富集了产PCS和IS的菌群。这些研究成果为艾滋病临床治疗提供了重要的线索和科学依据。

HIV感染治疗后无免疫应答患者（INR）记忆性CD4-T细胞代谢组学对甲酚硫酸盐（PCS）硫酸吲哚基（IS）

路路通酸（LDA）

国内团队Cell子刊：路路通酸或能靶向治疗结肠癌

结直肠癌是发生率排在第三位的恶性肿瘤。Wnt/β-catenin信号通路异常是导致结直肠癌的重要的原因，有80%的患者显示该信号通路活性的异常。因此，靶向Wnt/β-catenin信号通路在结直肠癌的治疗中具有重要的意义。然而，迄今为止人们尚未找到可以有效在临床上使用的靶向药物。近期，上海中医药大学屈祎、张卫东和柯细松与上海科技大学郝丕良作为共同通讯作者，在Cell子刊Cell Reports上报道了他们针对天然产物中药单体路路通酸（LDA）的研究成果，他们发现LDA可以有效靶向抑制TNF受体相关因子2（TRAF2），从而抑制Wnt/b-catenin通路信号的传导，抑制结肠癌的进展。这一研究成果一方面阐明了TRAF2是Wnt/β-catenin信号和结肠癌的致癌调控因子，而且为其临床治疗提供了一种靶向TRAF2的天然产物。

路路通酸（LDA） TNF受体相关因子2（TRAF2） WNT/β-catenin通路 TCF4转录复合体直结肠癌

病原菌

病原菌效应因子与宿主吞噬蛋白互作，决定宿主先天免疫反应

宿主免疫细胞通过其模式识别受体（PRR）特异性识别细菌的病原体相关分子模式（PAMP），从而启动机体的防御系统。脂多糖作为革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，是受宿主免疫识别的重要PAMP之一。然而，不仅仅病原菌细胞壁存在LPS，而且肠道正常共生革兰氏阴性菌也具有LPS分子，然而宿主对于这两种细菌的免疫反应有显著的差异。宿主如何区分病原菌和共生菌而产生不同的免疫反应的机制尚不明确。近期一篇发表在Gut Microbes的研究，通过分析发现在不同物种的病原菌与共生菌相比，病原菌具有一种含有WxxxE特征序列的效应因子。进而用沙门氏菌为模式，研究发现WxxxE特征序列对于SifA效应因子与宿主吞噬蛋白ELMO1相互作用非常的关键，而SifA-ELMO1互作对于细菌在宿主中的定植、传播和炎症反应具有重要的作用。

病原菌 WxxxE家族效应蛋白 ELMO1 SifA 炎症水平

齿双歧杆菌

Cell子刊：齿双歧杆菌有助于恢复肠道黏液屏障缓解结肠炎

炎症性肠病（IBD）患者通常通常表现为黏液屏障损伤，杯状细胞分泌MUC2能力下降。研究认为导致杯状细胞分泌能力下降的主要原因是杯状细胞出现内质网应激以及氧化应激反应。谷胱甘肽是体内消除氧化应激的主要还原分子，但是由于肠道对于谷胱甘肽的吸收能力非常弱，因此无法通过直接口服谷胱甘肽进行治疗。齿双歧杆菌是一种肠道益生菌，可以分泌合成谷胱甘肽的中间底物γ-谷氨酰半胱氨酸。是否可以通过齿双歧杆菌可以用于肠道屏障的治疗以及其机制并不明确。近期一篇发表在Cell子刊Cell Reports上的工作齿双歧杆菌可以分泌谷胱甘肽合成的中间产物γ-谷氨酰半胱氨酸，可以被杯状细胞摄取，从而降低ROS，抑制NF-kB通路激活，缓解炎症导致的ER应激，对肠道屏障起到保护作用。该研究为临床IBD的治疗提供了科学依据。

齿双歧杆菌杯状细胞 IBD 肠道屏障谷胱甘肽

干细胞分化

Science子刊：国内团队报道高效诱导杯状细胞新方法

肠道粘膜层是由杯状细胞分泌的Muc2等基质蛋白构成，是肠上皮机械屏障的重要组成部分，其在肠道稳态以及肠道疾病中发挥重要的作用。然而，由于尚没有很好的办法培养杯状细胞及建立体外肠粘膜层，该领域的研究仍然具有较大的挑战。近期解放军总医院付小兵团队在Science子刊Science Advance发表了一个研究工作，他们通过使用Repsox、CHIR99021以及细胞因子bFGF和BMP在体外培养系统中实现了将人类表皮干细胞成功诱导成为具有功能的杯状细胞。而且通过移植这些诱导的杯状细胞，可以促进小鼠结肠上皮的修复。这一研究成果为深入探索杯状细胞功能，研究粘膜层与肠道菌群的相互作用提供了重要的研究材料。

干细胞分化杯状细胞 RBCC 研究论文基础研究

UC

北京朝阳医院：中国溃疡性结肠炎患者特有的细胞亚群

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病。该病主要在欧美等国家流行，然而近年来，随着生活水平的提高以及临床检测能力的提升，我国的UC呈逐年递增。目前无论是基于全基因组测序关联分析（GWAS）还是转录组分析，或是单细胞测序分析等对于UC的大数据研究基本都是基于欧美的人群，真多我国人群的相关研究仍然欠缺。近期首都医科大学附属北京朝阳医院刘心娟团队针对5名中国UC患者，进行了单细胞测序的研究，填补了这一空白。他们研究发现，尽管中国UC患者的单细胞亚群和相关UC特征基因的表达的基本趋势与欧美研究结果一致，但是在中国UC患者中发现了两个新的与UC相关的细胞亚群。此外，研究还发现差异基因表达在UC和正常人相比与UC患者正常组织和病变组织相比存在细胞类群的不同。前者的差异主要在免疫细胞中，而后者的差异更多的出现在上皮和基质细胞中。

UC 浆细胞溃疡性结肠炎（UC）单细胞测序研究论文

肠道免疫

长链非编码RNA调节肠上皮的抗寄生虫能力

肠道上皮细胞对于病原体的天然免疫依赖I型干扰素免疫通路。PLoS Pathogens近期发表研究，发现隐孢子虫感染的肠上皮细胞后，I型干扰素可以上调长链非编码RNA NR_033736的表达，进而增强上皮细胞对隐孢子虫的防御作用；NR_033736参与了对I型干扰素信号通路的负反馈调节。该结果对于阐释长链非编码RNA在肠上皮天然免疫中的作用有参考价值。

肠道免疫长链非编码RNA 研究论文基础研究动物

研究论文

克罗恩病中形成爬行脂肪的新机制

50%的克罗恩氏病（CD）的患者会因并发纤维化狭窄诱导的肠梗阻而需要手术干预。抗炎治疗尽管可以显著缓解CD的情况，但是对于CD狭窄却基本无效。临床组化显示爬行脂肪（CF）是CD患者特有的一类脂肪组织，且特异性出现在存在固有肌层增生和纤维化狭窄的部位，与CD狭窄显著相关，然而对于其发生的机制目前并不明确。近期一篇发表在Gut上的研究论文，通过使用临床样本、蛋白组分析以及体外3D模型构建，发现活化的固有肌层肌细胞分泌高纤连蛋白含量的，独特的胞外基质，该基质可以通过介导整合素α5和β1诱导脂肪前体细胞从肠系膜脂肪组织中迁移出来，从而形成CF。该研究揭示了CF的来源与形成机制，为临床干预和预防提供了重要的理论依据。

研究论文基础研究细胞系实验人原代细胞细胞

多糖降解

Nature 子刊：拟杆菌对复杂多糖的独特降解方式

宿主可为肠道微生物提供糖类，或宿主难以消化的物质作为营养来源，大部分菌群在进化过程中获得多糖利用位点PUL，然而对于复杂和简单多糖的消化方式是否一致仍然有待研究。Nature Communication发表了一项研究，揭示拟杆菌可以通过不同的PUL分辨并利用简单和复杂多糖。同时，鉴定出利用复杂多糖的为可编码多种酯酶的基因簇多糖利用位点（PULs），并转化分泌阿魏酸。

多糖降解拟杆菌研究论文基础研究细胞系实验

三型分泌系统

Nature子刊：肠道病原菌利用宿主亚硝酸盐逃离宿主免疫防御！

副溶血性弧菌是一种革兰氏阴性细菌，可导致海鲜引起的胃肠炎，然而对于该病原菌在人体肠道内的定植和入侵机制仍然缺乏机制研究。Nature Communications发表了一项研究，该研究发现了一种新的副溶血性弧菌组氨酸激酶的激活机制，这些病原体可通过感知宿主的亚硝酸盐从而启动组氨酸激酶的S-亚硝基化修饰将其激活，这种激活可有效抑制宿主炎症反应并促进副溶血性弧菌毒力，使得病原菌逃过宿主防御。

三型分泌系统病原体感染研究论文基础研究动物实验

类器官

MIT华人团队：揭示细胞体积压缩对类器官生长的影响

MIT华人团队近日在Cell Stem Cell发表研究，发现压缩细胞体积造成的细胞内分子拥挤状态，可以通过影响Wnt/b-catenin信号通路驱动干细胞更新、促进类器官生长。该研究成果不仅揭示了一种外界物理因素对于细胞功能的影响方式，更为促进干细胞、类器官生长提供了方法，值得参考。

类器官 molecular crowding mechanobiology organoid cell mechanics

α-酮戊二酸

Cell子刊：膳食补充α-酮戊二酸或可延缓衰老

衰老的机制和延缓衰老已经成为目前生物医学的重点问题。在一些无脊椎模型动物的研究中发现，三羧酸循环的中间代谢物α-酮戊二酸（AKG）可以显著延缓衰老，然而AKG在哺乳动物中是否具有相近的效果并不清楚。近期一篇发表在Cell Metabolism的论文研究了膳食添加AKG对于小鼠衰老的作用，研究发现在18月龄的小鼠膳食中添加2%的CaAKG（α-酮戊二酸钙盐）可以显著改善小鼠的衰老的表型，推迟衰老的发生和严重程度，延长雌性小鼠的寿命。通过对细胞因子初步分析发现AKG可以抑制衰老相关炎症细胞因子的表达，上调抗炎因子IL-10，从而抑制衰老导致的慢性炎症，延缓衰老的进程。

α-酮戊二酸膳食补充抗炎因子IL-10 alpha-ketoglutarate healthspan

肠道干细胞

Nature子刊：一个新的细胞类群——Lgr5+肠绒毛顶端特络细胞

肠道干细胞在维持肠上皮各类细胞的稳态中发挥重要的作用。Lgr5是肠道间充质干细胞的细胞标志，一直以来仅发现存在于肠道绒毛的隐窝间质中。近来一篇发表在Nature Communication的研究论文，通过应用激光显微切割的方法分离得到了肠绒毛隐窝至顶端的间质细胞，通过单细胞测序技术详细分析了这些基质细胞的空间分布特征，更重要的是发现了一类可以表达Lg5且分布于肠绒毛顶端间质的特络细胞（telocytes），清除这些细胞会导致绒毛顶端肠细胞基因表达的显著改变，影响肠道功能。这一新的细胞类群的发现，为肠道细胞稳态的维持提出了新的观点。

肠道干细胞 differentiation Extracellular signalling molecules intestinal stem cells Single-cell imaging

类器官

Nature子刊：类器官细胞分型新技术

蛋白翻译后修饰信号的检测可用于鉴定细胞类型和描述细胞状态。Nature Methods近期发表的研究开发了一种结合蛋白翻译后修饰信号检测、流式细胞技术的新方法，可以在单细胞水平分析类器官中的细胞类型和状态，并成功用该方法分析了正常、癌化肠道类器官中的细胞情况。该方法大大增强了对类器官内细胞功能和状态的分析能力，值得借鉴。

类器官 Cancer microenvironment Cell signalling Cellular signalling networks phosphorylation

热导法检测

灵敏快速检测样本中大肠杆菌的方法

生物感应器在食品安全、质量评价以及环境检测中的应用越来广泛。由于在生物在分子结合、受体识别、相态转变等多种过程中均会产生热的变化，因此基于热传导的生物感应受到了广泛的关注。大肠杆菌含量是是环境、食物等经粪便污染的重要指标，对食品安全、饮用水安全以及抗生素水平的评价具有重要作用。因此，如何实现对自然样本中大肠杆菌的特异地、灵敏地、快速地检测一直以来都是人们亟需解决的问题。目前常用的方法有PCR检测、菌落培养法检测以及免疫检测，但这些方法或者灵敏度高，但耗时较长，或者快速，但灵敏度低。近来有研究开发出基于热传导的检测方法，虽然快速但灵敏度不够。近期一篇发表在Biosensors and Bioelectronics上工作，对基于热传导检测大肠杆菌的方法进行了优化和改进，通过受体在不锈钢材料的固定化和热阻感应器的优化，使得基于热传导检测大肠杆菌的灵敏度大大提升至10^2CFU/mL的水平。

热导法检测灵敏度特异性 Biomimetic sensors E. coli

1%可培养

ISME：对1%的微生物可培养说不，大部分的细菌是可培养的

只有1%的微生物是可培养的，这一范式对我们理解微生物生态学产生了深远的影响，并且仍然是大多使用分子工具来描述微生物群落的主要动机。然而，这一点经常被模糊地表达，表明一些科学家对该范式有不同的见解。此外，在培养技术方面的实质性进展表明这种范式可能不再正确。为了量化六个主要生物群落中细菌的可培养性，本文作者发现，已知可培养亲缘细菌的16S rRNA相似性中值为97.3±2.3% (s.d.)。此外，52.0±24%的序列和34.9±23%的类群(定义为>97%相似性)有一个密切相关的可培养的亲缘关系。因此，许多环境中的细胞和类群可以用已知的技术进行培养，这表明1%的范式不再正确。目前有大量研究表明，在人、动物、植物相关的微生物组中，大部分的细菌是可培养的，如水稻根中获得了近70%高丰度类群（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1070836774）。此外培养组技术也快速发展，进一步提高可培养比例，如强大的培养组学，让可培养肠道微生物增加一倍（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1045515144）。

1%可培养细胞类群亲缘关系培养组学

克罗恩病

琥珀酸受体或是治疗IBD的新靶点

琥珀酸是三羧酸循环的中间产物，在代谢和免疫中都有重要作用。Mucosal Immunology近期发表的研究表明，琥珀酸及其受体SUCNR1也参与克罗恩病的发生发展，与其促炎和促成纤维细胞活化作用有关，为治疗炎症性肠病提供新的潜在药物靶点。

克罗恩病克罗恩病琥珀酸受体 SUCNR1 琥珀酸

菌群-免疫互作

刘占举等：肠道菌群产物如何调节Th1缓解肠道炎症

Nature Communications刚刚上线来自同济大学附属第十人民医院刘占举团队与德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部Yingzi Cong团队合作主导的最新研究。该研究通过小鼠和细胞实验，揭示了肠道菌群代谢物短链脂肪酸（SCFA）是如何调节效应T细胞中的Th1细胞，从而维持肠道稳态、抑制过度炎症的。这些发现对研究菌群产物对宿主免疫的调控，以及炎症性肠病的治疗，均有参考价值。

菌群-免疫互作短链脂肪酸结肠炎炎症性肠病 Th1细胞