菌群相关新药物、新疗法、新靶点

Breaking News！今天出版的Nature，介绍利用CRISPR–Cas9介导的全基因组筛选，鉴定出Wnt受体中的卷曲蛋白家族成员（FZDs）是艰难梭菌毒素B（TcdB）的受体。这篇文章至少有两个重大意义：① 利用CRISPR–Cas9基因编辑技术研究肠道微生物的文章第一次发表在CNS等高水平杂志上；② 应对艰难梭菌感染的潜在靶点被确定。这是菌群领域大事件，强烈推荐阅读！

艰难梭菌卷曲蛋白艰难梭菌毒素B 结肠上皮受体 Diego F Niño

岩藻糖

Nature子刊：肠道上皮细胞糖基化，新药物靶点？（综述）

岩藻糖上皮细胞糖基化肠道稳态肠道炎症

抗生素佐剂

【耐药专题】TM：利用抗生素佐剂避免耐药（综述）

抗生素耐药性是人类面临的重大威胁之一，如何应对？利用抗生素佐剂或许是靠谱的方法，Trends in Microbiology 的这篇综述对抗生素佐剂进行全面的总结介绍，非常值得一读。

抗生素佐剂 antibacterial drug combinations drug discovery inhibitor

甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌

Nature子刊：利用微生物组序列分析，合成新抗生素

人体微生物组，一定蕴藏着新药、新抗生素、新益生菌宝藏，这些宝藏时刻都在，但挖到需要高超的技巧。这篇最近Nature Chemical Biology 上的逆天文章，仅仅依靠微生物组一级序列分析，就可以预测出潜在抗生素的结构，而后通过化学合成出新的抗生素，这样的抗生素大大提高了小鼠抵抗甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌（MRSA）的能力！这篇文章的作者，无疑挖到了宝藏，而且发明了挖宝藏的方法，也想挖宝藏的人，还不赶快认真读一读！

甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌 humimycin 抗生素人体微生物组 J Peter W Young

海氏肠球菌

Immunity：两种帮助环磷酰胺抗癌的细菌被鉴定

海氏肠球菌 Barnesiella intestinihominis 环磷酰胺肿瘤免疫治疗抗癌药物

Asthma

Nature Reviews：肠肺相连，靶向肠道菌群治疗肺部疾病（必读综述）

Nature Reviews Microbiology刚刚上线的综述，系统性介绍肠-肺轴，并对靶向操控肠道菌群以治疗肺部疾病的潜力做详细介绍，近期最值得一读的文章之一，强烈推荐！

Asthma Bacterial host response Microbiome microbiota Respiratory tract diseases

益生菌

JACI：抗过敏/哮喘，来自益生菌的D-色氨酸或大有可为

对哪些益生菌的哪些成分可能用于抗过敏的研究，发现13种益生菌的上清显示出免疫活性，其中D-色氨酸被鉴定出是具有免疫活性的物质，单独给小鼠喂食D-色氨酸后，肺部及肠道Treg增加，肺部Th2反应降低，呼吸道炎症缓解。这样的分子机制研究，是证明一些益生菌功能的靠谱方法，研究发表在12分多的杂志上，非常值得一看。

益生菌 D-Tryptophan allergic airway disease bacterial substance Gut microbiota

群体感应

Nature：人工改造沙门氏菌，靶向抗癌并自动循环给药！

这是一项神奇的研究，利用合成生物学，给细菌装上到阈值自动溶解的基因，让它们在肿瘤生长区域既不会过度增长，还能定时释放抗癌药物。这是真正的逆天，人类利用细菌的进程，充满了聪明才智！

群体感应微流体大肠癌靶向用药合成生物学

路邓葡萄球菌

Nature：新型抗生素就在我们鼻子底下

昨天的Nature，发出了一篇非常重要的文献，研究者从鼻腔微生物中筛选出生产新型抗生素的细菌，同时对相关共生、竞争的机制做了研究。从人的共生菌群中找抗生素，为开发新型药物、抵御病原体威胁打开了新的思路，也是应对细菌耐药性的一种突破口。强烈推荐大家看一看！

路邓葡萄球菌葡萄球菌金黄色葡萄球菌四氢噻唑环肽类抗生素

葡萄球菌

Nature：Lugdunin，人鼻子里找到的新型抗生素

（跟1608一起。）

葡萄球菌金黄色葡萄球菌四氢噻唑环肽类抗生素共生

群体感应

Nature：靶向肿瘤并定时同步给药的神奇细菌

① 用文字和直观图片介绍Din等人的研究：工程化沙门氏菌可在重复而同步周期中持续释放抗癌分子；② 简单介绍人类利用细菌来应对癌症的历史，也介绍了Din等人在生物合成和工程化细菌的前期工作；③ 对研究的局限性进行了简要介绍，在小鼠中使用后18天，缩小的肿瘤很快会恢复生长；④ 周期性生长和给药的工程菌或许可用在糖尿病和高血压病上，这对规律给药的需求更强。

群体感应微流体大肠癌靶向用药沙门氏菌

肠脑轴

Nature Medicine：如何靶向肠脑轴治疗疾病？

今天Nature Medicine上，魔性又绝对具有启发意义的一篇文章，强烈推荐给大家。

肠脑轴代谢性疾病肥胖减肥手术靶向药物

Nature Reviews：彻底理解粪菌移植的机制（综述）

最近一期 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 上关于粪菌移植机制的综述，希望了解粪菌移植的人可以好好读一读。

Hilary Browne Hilary Browne

肠道菌群

Nature：减肥新靶点，抑制菌群产生的乙酸盐？

最近很火的一篇nature文章，看看MC怎么介绍。

肠道菌群乙酸盐副交感神经肥胖

星形胶质细胞

Nature子刊：色氨酸代谢产物，降低中枢神经系统炎症

肠道菌群代谢色氨酸的产物，和I型干扰素，都能调节星形胶质细胞的活性，降低中枢神经系统的炎症。越来越多这样的菌群相关分子机制研究，无疑为未来开发靶向肠道菌群的药物、疗法打开了一扇大门。不管你看得懂看不懂，新时代已经到来哈。

星形胶质细胞 I型干扰素细胞因子信号抑制因子自身免疫性脑脊髓炎色氨酸

结肠炎

Nature子刊：CARD9基因缺失，菌群代谢色氨酸受阻，结肠炎加重

宿主基因如何影响肠道菌群，并进而影响肠道炎症和健康，这个重要研究给了直接的证据，好文推荐。

CARD9 IL-22 结肠炎芳香烃受体配体 IBD

二代测序

PNAS：新测序方法，帮助发现药物靶点及耐药基因

以利什曼虫为研究对象，通过新型测序方法鉴定基因座，从而验证和发现药物靶点和耐药基因。

二代测序利什曼虫药物靶标耐药性粘粒测序

粪菌移植

JAMA：粪菌移植，冷冻或新鲜，效果基本无差别

① 对219名复发性或难治性艰难梭状芽胞杆菌感染（CDI）患者进行随机、双盲、非劣性试验；② 108人接受冰冻粪菌移植（FMT），111人接受新鲜粪菌移植，以13周时腹泻缓解及不良事件的发生为评价指标，非劣效性介值为15%；③ 符合方案集组冰冻粪症状缓解率为83.5%，新鲜粪菌为85.1%；④ 改良意向治疗组冰冻粪菌为75%，新鲜粪菌为70.3%，不良事件均无差异；⑤ 与新鲜粪便相比，冷冻粪便FMT并未降低CDI患者腹泻的临床缓解率，但冷冻粪便应用更为方便。

粪菌移植艰难梭状芽胞杆菌感染

非致命抑制

Cell：抑制菌群代谢产物合成，应对动脉粥样硬化

① 胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）可抑制微生物生成三甲胺TMA，减弱胆碱引起的动脉粥样硬化；② DMB的治疗靶点为TMA裂解酶，但不抑制微生物的生长；③ DMB抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠内源巨噬泡沫细胞形成，降低血浆TMAO水平，减轻动脉粥样硬化；④ 补充DMB会降低与动脉粥样硬化斑块和血浆TMA/TMAO水平正相关的菌群丰度，升高负相关的菌群丰度；⑤ 非致死性抑制肠道微生物三甲胺裂解酶是动脉粥样硬化的新型治疗手段，可影响宿主心脏代谢表型。

非致命抑制肠道菌群动脉粥样硬化氧化三甲胺心血管疾病

病原体

Cell：靶向肠道菌群的疗法，有挑战但更可为！

去年年底Cell上发表的一篇综述，昨天Cell又再次在当期目录中列示并推荐阅读，这确实是一篇短小但值得深读的综述，推荐给大家。

病原体病原菌菌群靶向调节艰难梭菌肠道传染病

肿瘤

Science：肠道脆弱拟杆菌，帮助抗CTLA-4抑制剂抗癌

这是2015年的发表在Science的重磅研究，在小鼠身上明确了脆弱拟杆菌在CTLA-4抑制剂发挥抗癌作用时的重要辅助作用。这是启发今天我们能够看到的在人身上的研究的重要文献，值得回顾阅读。

肿瘤癌症免疫治疗 CTLA-4 拟杆菌

肿瘤

Science：双歧杆菌+抗PD-L1抗体，几乎完全抑制小鼠肿瘤！

这是2015年发表在Science上的重量级文献，太重量级，太多场合被介绍过，不多说，没有读过的好好看看。强烈推荐！

肿瘤癌症免疫治疗 PD-L1 双歧杆菌

自噬

Nature子刊：通过微生物抑制Atg7，抗癌！

① 小鼠和人结直肠癌的不同阶段都出现肠道上皮细胞的自噬激活现象；② 肠道上皮细胞中条件性敲除Atg7可提高抗肿瘤反应抑制Apc+/-小鼠体内的癌前病变，且该过程依赖于CD8+ T细胞；③ Atg7缺失改变小鼠肠道菌群结构与多样性改变，而菌群对CD8+ T细胞诱导的抗癌反应是必需的；④ Atg7缺失导致肿瘤细胞应激反应并伴有代谢缺陷、AMPK激活和p53介导的细胞周期阻滞，但对正常组织没影响；⑤ 抑制肠上皮细胞自噬限制腺瘤细胞的增殖，抑制肿瘤生长。

Atg7 自噬结肠直肠癌 Maykel Arias Rosa Del Campo

药物开发

Nature Reviews：肠道菌群是药物新靶标（贾伟、赵立平等撰）

这是2008年发表在Nature Reviews Drug Discovery的经典文献：① 肠道菌群与人类疾病和健康密切相关，综合运用抗生素、益生菌和益生元以调节肠道微生物构成可望成为一种全新的治疗手段；② 为此，我们需要系统、全面地了解宿主/细菌之间复杂的相互作用及其与病理、生理表性之间的关联；③ 本综述陈述了靶向肠道菌群这一理念和潜在的应用前景，讨论了需要采取的策略和技术。

药物开发靶向药物 Tammy L Sirich Timothy W Meyer