Hans Clevers

肠内分泌细胞（EEC）位于胃肠道上皮，产生各种参与代谢调控的激素。不同EEC谱系的分化是由专门的转录因子网络控制的。然而，由于从成体干细胞分化EEC的效率很低，很难搞清这个调控网络的组成和机制。Science最新发表的一项研究，利用人肠道类器官和CRISPR基因敲除筛选系统，对调控成人EEC谱系分化的转录因子进行了大规模无偏鉴定，发现一个此前功能未知的锌指蛋白转录因子ZNF800，在EEC谱系分化中发挥主导作用，处于内分泌转录因子网络的上游位置。这项工作展示了优化人类类器官在基于CRISPR的功能筛选中的价值潜力，为鉴定人类肠道生理学和病生理学中的其他调节因子铺平了道路。

肠内分泌细胞分化转录因子肠道类器官 CRISPR

肠内分泌细胞

人肠内分泌细胞中，蛋白酶如何处理加工激素前体？

肠上皮细胞（EECs）响应摄入的营养物质来分泌激素，从而控制食欲和胰岛素释放等生理过程。EEC激素被合成为大的原蛋白，经过蛋白水解处理生成生物活性肽。EEC富含蛋白酶的突变与内分泌疾病有关。但由于EEC的相对稀少和体外模型的缺乏，肠道的前激素处理过程尚不清楚。PNAS近期发表的文章，利用CRISPR-Cas9、人肠道类器官和质谱技术，对EEC中产生肽激素的过程进行全面描述，并鉴定出特定蛋白酶在整个过程中的作用。

肠内分泌细胞激素前体蛋白酶

肠道类器官

肠道类器官技术揭示，IL-22对于潘氏细胞形成是必需的

IL-22在肠道病理生理学中的作用尚存争议。Cell Stem Cell上发表的一项最新研究结果，通过优化人小肠类器官的培养，发现IL-22-mTOR信号轴对于潘氏细胞的形成是必需的，且IL-22可诱导所有细胞类型的宿主防御基因表达。

肠道类器官 IL-22 研究论文基础研究类器官

肠道类器官

Nature子刊：如何进行肠道类器官与微生物的共培养？

Nature Protocols近期发表的文章，详细描述细菌和类器官共培养的方法步骤，并讨论了通过RNA和DNA测序评估细菌对基因表达和突变的影响时需考虑的因素。该方案需要标准的哺乳动物组织培养设备，细菌或病毒培养，以及显微注射设备。推荐专业人士阅读！

肠道类器官类器官与微生物共培养类器官与病毒共培养

类器官

Cell子刊：类器官和器官芯片助力肠道-细菌互作研究（综述）

Cell Host and Microbe发表的综述文章，总结了肠道-微生物共培养的最新进展，并将快速发展的类器官和器官芯片与其他标准模型进行了比较，强调了每种培养模型的优点，并讨论了未来构建更复杂的共培养模型体系的可能性。

类器官器官芯片人体肠道-细菌互作

消化道上皮细胞

Cell子刊：利用单细胞测序揭示人体消化道中不同细胞类型特征

上消化道由食道、胃和十二指肠组成，控制食物运输、消化、营养吸收和激素的产生。近日，胡布勒支研究所研究人员在Cell Reports发表最新研究，利用单细胞RNA测序技术，探究消化道中不同细胞类型特征，揭示其基因表达情况，在小肠上部发现罕见的细胞类型（高表达CFTR等4种基因），这些基因与机体中水分大量分泌有关，该基因的突变会诱发囊性纤维化。此外，发现人类和小鼠机体中基因表达模式仍存在差异，所以想进一步将小鼠机体中所获得的结果转化到人类，仍需深入探索。总之，该研究解释了单一细胞类型的分子特征，为未来深入探究其在健康上皮组织中如何发挥功能提供新指导。

消化道上皮细胞单细胞测序研究论文基础研究类器官技术

结直肠癌

Nature子刊：5-FU如何导致大肠癌复发？

5-氟尿嘧啶（5-FU）是结直肠癌（CRC）的一线治疗方法。虽然5-FU最初能消除肿瘤肿块，但治疗后容易出现复发现象。发表在Nature Communications的研究揭示了p53作为关键介质，通过WNT/β-连环素通路介导5-FU诱导的癌症干细胞（CSC）激活。WNT抑制剂和5-FU联合或可改善目前以5-FU为基础的CRC治疗的不良结果。

结直肠癌研究论文基础研究 5-FU p53

肠上皮细胞

Nature Reviews：一文读懂肠上皮细胞（综述）

Nature Reviews Molecular Cell Biology近期发表综述，介绍了肠上皮细胞的类型和功能、肠道干细胞巢和由损伤/再生信号诱导的肠上皮细胞可塑性，详细总结了调控不同肠上皮细胞谱系特化/分化的细胞和信号机制。

肠上皮细胞肠道干细胞细胞分化

肠上皮再生

肠道微环境对肠道损伤的修复作用（综述）

肠道干细胞是小肠上皮程序性更新的源泉，其为肠上皮功能细胞的产生提供动力，进而实现肠道的屏障功能、吸收功能、免疫功能和内分泌功能等。多种因素可导致肠道干细胞损伤，但同时肠道又使用多种机制进行损伤后修复，即上皮再生过程。发表在Developmental Cell上的一篇综述文章系统介绍了影响肠上皮更新和再生过程的因素及作用机制，强调了微环境在调节肠道可塑性和干细胞功能方面起着关键作用。

肠上皮再生 cellular plasticity dedifferentiation epithelial damage Lgr5

Enteroendocrine

类器官技术--揭示肠道激素可塑性的新途径

人平均有一亿个肠内分泌细胞（EEC）分布在肠道上皮，这些细胞超过20种，可分泌超过20种激素，并影响血糖水平、营养物流动和食欲。近些年随着内分泌生物学、单细胞测序、类器官技术的发展，肠激素可塑的观点被提出并逐步被实验验证。发表在Endocrine Reviews的这篇综述介绍了人体类器官技术在EEC研究领域的应用，并预测类器官技术未来将大大推进人体疾病治疗手段的研究。

Enteroendocrine Intestine plasticity differentiation model systems

人肠内分泌细胞

Cell：描绘人肠内分泌细胞的mRNA和分泌蛋白质组的高分辨率图谱

肠内分泌细胞（EEC）可感知肠道内容物并释放激素，调节胃肠道活动、全身代谢和食物的摄入。但EEC总体数量少且没有相关体外模型，对EEC各亚型及其分泌产物的研究具有挑战。近期发表在《Cell》的文章，创建了体外类器官诱导产生肠段特异性EEC和基因编辑标记EEC分泌激素的技术，绘制出人EEC表达图谱和分泌蛋白质组图谱，为深入了解人EEC的发育和功能提供了宝贵资料。

人肠内分泌细胞 mRNA图谱分泌蛋白质组图谱 enteroendocrine cell Organoids

新冠病毒

Science：新冠病毒感染肠道再添新证

多项证据显示，肠道可能是新冠病毒的潜在感染部位。一方面新冠病毒（SARS-CoV-2）感染细胞的关键受体ACE2在肠上皮高度表达，另一方面很多新冠病毒感染者存在胃肠道症状，并且粪便中能持续检测到病毒RNA。《Science》发表的一项最新研究，采用体外类器官模型，证实了新冠病毒和SARS冠状病毒都能有效感染肠上皮细胞及其前体细胞。这些发现不仅为新冠病毒感染肠道添加了新证据，也表明人肠道类器官可作为研究冠状病毒的体外模型。

新冠病毒病毒感染冠状病毒类器官肠上皮细胞

早发性结肠癌

香港大学团队：类器官模型揭示早发性大肠癌的遗传特征

散发早发性结直肠癌（EOCRC）具有较差的预后，目前尚无具有代表性的细胞系模型对其进行研究。来自香港大学的Suet Yi Leung和Helen H N Yan研究团队在Gut发表最新研究，检测了EOCRCs类器官中的关键遗传及转录组学改变。EOCRCs类器官模型的建立填补了现有CRC模型的空白，并揭示了其独特的遗传特征和新的通路协同性。

早发性结肠癌 Early-onset colon cancer R-spondin fusion RNF43 colon carcinogenesis

结直肠癌

Cell子刊：CRISPR筛查鉴定大肠癌耐药驱动因子

利用CRISPR进行全基因组的正向遗传筛选是研究细胞环路和信号通路的有力工具，但将其应用于类器官的研究却受到技术限制的阻碍。发表在Cell Stem Cell的研究开发了一种利用全基因组CRISPR在人类肠道类器官中筛选肿瘤信号通路的方法。一些抑癌基因被确定为APC突变背景下TGF-β通路的负调控因子，包括SWI/SNF染色质重塑复合体的亚基。

结直肠癌 CRISPR Screen Organoids TGFB SWI/SNF

结直肠癌

Nature：基因毒性大肠杆菌导致大肠癌的新证据

Colibactin存在于携带pks毒力基因岛的大肠杆菌中，是近两年来研究得比较多的促大肠癌细菌产物。研究显示，Colibactin具有基因毒性，可导致DNA双链断裂，从而引起宿主细胞基因突变，但由其造成的基因突变究竟具有哪些特征尚不清楚。Nature上周上线的一项最新研究，以人类肠道类器官作为研究模型，首次从基因突变特征的角度为这类大肠杆菌与大肠癌之间的因果性关联，提供了直接的支持性证据，为防治大肠癌提供了新的参考信息。值得注意的是，传统益生菌大肠杆菌Nissle 1917中也存在pks毒力基因岛，而且有研究显示该菌的某些益生作用与pks存在关联，提示该益生菌的长期安全性还需要进一步研究。

结直肠癌 cancer genetics Cancer microenvironment Cancer models intestinal stem cells

肠道干细胞

Cell子刊：Ascl2依赖的细胞去分化驱动肠干细胞再生

LGR5+肠道干细胞（ISC）的消融伴随着ISC的快速恢复。已分化的肠道隐窝细胞群去分化可提供新的ISC，同时也有证据表明休眠的ISC有助于再生。Cell Stem Cell近期发表的文章，揭示出细胞去分化是ISC恢复的主要手段，而且ASCL2调控的信号在此损伤后ISC再生中至关重要。

肠道干细胞 facultative stem cells reserve stem cells stem cell dedifferentiation 去分化

肠道干细胞

代谢调节因子LKB1调控肠道干细胞命运

LKB1调控干细胞和细胞代谢，但其对肠道干细胞稳态的调控作用未知。Gastroenterology近期发表的文章，发现肠道干细胞中，LKB1通过PDK4抑制ATOH1的转录，从而限制肠道干细胞向分泌系分化，维持肠道干细胞稳态。研究建立了代谢和肠道干细胞命运分化之间的联系。

肠道干细胞 gene regulation renewal mitochondria DCA

类器官

Nature子刊：新型胞外基质凝胶，用于培养多种消化道类器官

源于患者的类器官是临床疾病研究和个性化医疗的有力工具，Nature Communications近期报道了一种新的类器官培养基质，在培养消化道（胃、肝、胰腺和小肠）类器官方面具有独特优势，或有临床研究应用价值。

类器官细胞外基质 Chongyang Huang Huishi Tan Mengyao Song

直肠癌

国内团队：直肠癌放化疗预后新指标

很多证据表明患者来源的类器官（PDO）可预测临床药物反应，但PDO预测癌症患者放化疗反应的能力仍然是一个悬而未决的问题。来自复旦大学附属肿瘤医院的华国强和章真研究团队近日在Cell Stem Cell杂志发表一项最新研究：在一个III期临床试验中，建立来自局部进展直肠癌患者来源的类器官库。其联合临床试验数据证实，直肠癌类器官密切反映了相应肿瘤的病理生理和遗传变化。患者与其PDO对放化疗应答高度匹配，具有84.43%精确度、78.01%灵敏度及91.97%特异性。

直肠癌类器官新辅助放化疗肿瘤组织学特征肿瘤标记物

胃干细胞

Cell子刊：胃峡干细胞是胃腺上皮更新的主力军

胃腺是胃粘膜上皮凹陷形成的腺体结构，从下往上可分为基底部、颈部、峡部和凹部四个区域。与肠隐窝底部的肠道干细胞不同，胃腺基底部的干细胞在大多数时间都处于静息状态，仅在上皮损伤时才被激活，因此必然存在其它干细胞来维持胃腺和胃上皮的快速细胞更新。有研究认为，胃腺的峡部也存在干细胞，但对于这种干细胞，人们所知有限。Cell Stem Cell近期发表的一项研究，通过多种试验手段对小鼠的胃峡干细胞的特性进行了深入分析。

胃干细胞 gastric corpus isthmus stem cell two stem cell compartments punctuated neutral drift unbiased genetic labeling

肠道免疫

Cell子刊：骨髓移植后，异体T细胞如何导致肠道损伤

肠道免疫肠道免疫骨髓移植 T细胞肠道干细胞

人造器官

Cell子刊：组织工程化肠道——短肠综合症治疗新希望（评论）

人工肠道有可能为短肠综合症的治愈提供可能，但是构建复杂组织结构需要新型的跨学科工程。Cell Stem Cell上发表的前沿讨论，探讨了用于治疗短肠综合征的组织工程化肠组织需要考虑的细胞来源、支架选择以及实现功能的设计策略等问题，为这一前沿治疗手段的开发提供了内容丰富的参考建议。

人造器官短肠综合症人工器官人造肠道其他

结直肠癌

Nature子刊：用人源类器官研究结直肠癌中的染色体不稳定性和核型进化

源于患者肿瘤组织的类器官，除了可用于药物筛选，还可用于研究其它肿瘤相关问题。《Nature Genetics》近期发表的一项研究，用这种类器官培养物分析了结直肠癌（CRC）中的染色体不稳定性（CIN）和核型的肿瘤内异质性，表明持续的CIN在CRC中广泛存在，CIN和对有丝分裂错误的耐受，塑造了肿瘤的非整倍体现象和核型的异质性。

结直肠癌肿瘤类器官细胞遗传学

肠内分泌细胞分化

Cell：跟踪肠内分泌细胞分化的新方法

肠内分泌细胞的分化过程和特点一直缺乏深入研究。Cell发表的一项最新研究提供了一种实时跟踪肠分泌细胞分化、转录变化的技术，并利用该技术不仅追踪了肠内分泌细胞分化进程，并发现了至少6种新的细胞调控因子，对研究肠分内泌细胞的分化、动态变化过程具有重要借鉴价值。

肠内分泌细胞分化基因敲入基因敲除单细胞测序肠道类器官

肠道干细胞

Nature Reviews：一文读懂肠道干细胞与干细胞巢（综述）

来自Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的重磅综述，对肠道干细胞与干细胞巢进行了详细介绍，着重探讨了参与干细胞调控的信号通路和细胞机制，值得一看。

肠道干细胞干细胞巢肠上皮细胞隐窝巢

炎症性肠病

Cell子刊：肠道炎症中，潘氏细胞摇身一变获得干细胞特性

Cell Reports近期发表一项研究，发现小鼠小肠炎症导致肠道干细胞大幅减少，但随后肠上皮中的潘氏细胞发生去分化，顶替了缺失的肠道干细胞在组织损伤修复中的作用，并揭示了相关分子机制。这些发现加深了对炎症性肠病及其相关癌症风险中的组织应答的认知。

炎症性肠病潘氏细胞肠道干细胞干细胞因子再生应答

个性化医疗

Cell：肿瘤个性化医疗新招——PBMC+肿瘤类器官共培养，产生肿瘤特异性T细胞

个性化医疗 Organoids immunotherapy adoptive cell transfer immune checkpoint blockade

类器官

Nature子刊：用小肠和肺类器官研究隐孢子虫感染

隐孢子虫是造成腹泻及儿童死亡的主要原因。在Nature Microbiology上发表的一项最新研究中，通过构建人体小肠类器官及肺类器官中的隐孢子虫感染模型，分析了在感染过程中隐孢子虫及宿主上皮细胞中的转录组动态变化。

类器官寄生虫肠道类器官肺类器官转录组

类器官

Nature：用类器官研究大肠癌的肿瘤内异质性

类器官在癌症研究中的重要性不断凸显，本周Nature再发一篇类器官用于结直肠癌的研究。研究者培养患者肿瘤的单细胞衍生类器官，并分析这些类器官的基因突变、DNA甲基化、转录组和药物反应情况，对肿瘤内部的异质性进行研究。使用单细胞衍生的类器官可以克服单细胞层面研究中“材料不足”的困难，有广阔的研究应用前景。

类器官结直肠癌(CRC) 单细胞肿瘤内异质性 Cancer genomics

肠-脑轴

Cell：肠道如何感知、闻味和交谈？

肠道中的生物化学信号如何传到到神经系统？这是很重要的问题，Cell上这项针对肠嗜铬细胞的相关研究，明确了它作为肠脑轴化学传感器的重要角色。这是开天辟地的研究，很快我们会看到更多相关重要研究。强烈推荐阅读！

肠-脑轴类器官培养肠内分泌细胞肠嗜铬细胞突触