Jingyuan Fu

宿主与其肠道菌群的共生关系在漫长的演化过程中不断磨合，宿主遗传学因素对肠道菌群多样性和特定类群丰度的影响已得到公认，但对于人类基因组与肠道微生物组间的遗传学互作，目前仍所知甚少。荷兰格罗宁根大学傅静远教授团队与合作者在Nature发表的一项最新研究，对荷兰9000多人的人类遗传变异SNP与肠道微生物基因组结构变异（SV）之间的关联进行了荟萃分析，发现了特定肠菌SV与人类ABO血型和分泌型状态间的密切关系，揭示了该关联背后的肠菌代谢途径（利用宿主分泌的特定糖分子作为碳源），探索了肠菌的这一代谢功能在宿主ABO基因型与特定肠菌丰度关联中的介导作用，以及对宿主健康的潜在影响。总之，该研究揭示了人体“第一基因组”与共生菌群“第二基因组”之间交互作用的冰山一角，表明人类基因组和肠道微生物组中的基因关联可以为宿主与菌群间的相互关系提供功能性见解，把研究深度从分析微生物种类进一步推向菌群的功能通路和基因水平。

宿主-菌群互作人肠道菌群微生物结构变异遗传学遗传-菌群互作

炎症性肠病（IBD）

Cell子刊：构建炎症性肠病患者的抗体表位库

炎症性肠病（IBD）的特征是具有针对通常不被宿主免疫系统识别的抗原的抗体反应。Immunity近期发表的文章，使用高通量噬菌体展示免疫沉淀测序技术（PhIP-Seq）来建立IBD特异性抗体表位库。在IBD患者和对照者血液中共鉴定出344000种针对微生物、食物和自身抗原的抗体反应。且IBD患者显示出针对选定肽的独特抗体库，从而允许临床分层和发现免疫靶点。

炎症性肠病（IBD）抗体

gutSMASH

Nature子刊：gutSMASH助力评估肠道菌群特定代谢潜力

肠道菌群可产生数百个小分子，其中许多参与调节宿主生理机能，虽然目前已经努力鉴定代谢产物的生物合成基因，但肠道菌群的化学输出主要由初级代谢产物组成。近日，荷兰瓦赫宁根大学、美国斯坦福大学研究团队，傅静远教授和陈连民教授作为共同作者，在Nature Biotechnology发表最新研究，开发了一种新工具gutSMASH（https://github.com/victoriapascal/gutsmash），通过预测肠道微生物组中已知的和新的代谢基因簇（MGC），系统地评估肠道菌群的代谢潜力，在4240个高质量基因组中共鉴定到近2万个代谢基因簇（MGC），gutSMASH还识别到不同菌属的能量捕获机制也存在显著的差异。此外，通过人群大队列验证，发现血液/粪便的菌群衍生代谢物水平与相应代谢基因的宏基因组丰度相关性很弱。总之，该工具不仅可以预测已知功能的MGC，还可以预测可能代表进一步实验表征的良好候选者的新型 MGC，值得测试。

gutSMASH 初级代谢产物研究论文基础研究代谢基因簇

菌群衍生的维生素

傅静远团队：菌群衍生的维生素与糖尿病相关因素间有何关联？

充足的必需维生素对于预防糖尿病很重要，目前解决这个问题的主要努力集中在摄入维生素补充剂上，然而，改善和维持由肠道菌群决定的维生素合成能力却没有得到足够重视。近日，荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过一项含1135人的队列，系统评估肠道菌群产生的维生素与糖尿病和心脏代谢相关因素间的关联，发现女性肠道菌群生产的维生素B2和B6的水平高于男性（B12相反），并且药物使用、多种糖尿病相关因素与肠道菌群衍生的维生素直接/间接相关。此外，水果可通过调节肠菌产生维生素B1/B2降低患糖尿病的风险。总之，该研究为未来靶向肠道菌群衍生的维生素预防和干预糖尿病提供了新支撑，值得关注。

菌群衍生的维生素糖尿病研究论文基础研究饮食

代谢组

傅静远+陈连民Nature子刊：大规模解析！遗传、饮食和肠道菌群如何影响人体代谢？

血浆代谢物可以反映人体不同组织器官的代谢活动，与人体的健康和疾病有者密不可分的关系，并在不同程度上收到遗传、饮食和肠道菌群的影响。Nature Medicine最新发表了荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授研究团队、陈连民博士（现任南京医科大学/江苏省人民医院教授）作为第一作者的重要研究，评估了荷兰Lifelines DEEP等前瞻性多组学队列中1368名有广泛表型数据的个体的1183种空腹血浆代谢物，系统性分析了血浆代谢物与遗传、饮食和肠道菌群间的关联。该研究表明，饮食和菌群在解释机体代谢的个体间差异上起主导作用，且基于血浆代谢组的模型可用于评估饮食质量。此外，该研究还推断了饮食、菌群和代谢物间的潜在因果关系。这些发现极大地促进了人们关于饮食和肠道菌群在人体代谢中的作用的认知，对研发调节饮食或肠道菌群以改善代谢健康的靶向干预方法，具有重要参考价值。

代谢组肠道菌群流行病学饮食遗传

1型糖尿病

1型糖尿病患者的肠道菌群特征，及其与血糖控制和并发症的关系

Diabetes Care发表的这项病例对照研究，发现肠道菌群在长期1型糖尿病患者中发生改变，且其变化与血糖控制和糖尿病并发症有关。

1型糖尿病肠道菌群并发症血糖控制

人类肠道微生物组

傅静远等Nature：人类肠道微生物组、暴露组与遗传力

微生物组与肠道紊乱、代谢综合征和多种免疫疾病密切相关，越来越成为人们的共识。但是回到肠道研究的最初，究竟什么是健康的或不健康的肠道微生物组这一问题仍未被很好的回答。特别是关于人类菌群的研究，基于明确表型的大型、深入、标准化队列研究及综合分析仍是稀缺项。Nature刚刚上线来自荷兰格罗宁根大学傅静远等主导的基于荷兰微生物组项目（DMP）的研究，对荷兰人群肠道微生物组进行了全面的分析和概述，解析了遗传力与暴露组（Exposome）对菌群的影响，旨在促进微生物组靶向治疗的发展。这是继2021年，傅静远团队与合作者在Cell发表关于“人体肠道菌群的长期遗传稳定性和个体特异性”后（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），在微生物组研究上的又一重大突破。

人类肠道微生物组暴露组研究论文基础研究

微生物组全基因组关联分析

Nature子刊：宿主遗传如何影响肠道菌群？现状、挑战和方向（观点）

宿主遗传因素可一定程度上影响肠道菌群。Nature Genetics发表的这篇观点文章，讨论了微生物全基因组关联研究（mbGWAS）的技术现状、面临的挑战，以及微生物组遗传分析的未来方向。

微生物组全基因组关联分析

遗传-菌群互作

Nature子刊：近8000人数据揭示遗传对肠道菌群的影响

宿主遗传可影响肠道菌群。近期，Nature Genetics背靠背发表了2篇基于大型单一人群队列的肠道微生物组GWAS研究。这项研究纳入了荷兰微生物组计划中的近8000名参与者，对肠道菌群宏基因组的组成（分类单元）和功能（通路）进行了全基因组关联研究（GWAS），鉴定出24个遗传位点（涉及37个SNP）与菌群分类单元和通路的关联，分析了潜在混杂因子（如用药、饮食和BMI）对这些关联的影响，用孟德尔随机化法探索了肠菌与宿主表型的因果关系，并通过功效分析强调了大样本量对于微生物组GWAS研究的重要性。有兴趣的读者可搭配阅读该团队同期发表的观点评论文章（见“延伸阅读”），讨论了微生物组GWAS的研究进展、技术现状、面临的挑战和未来的研究方向。

遗传-菌群互作全基因组关联分析（GWAS）肠道菌群

微生物结构变异

傅静远等Cell子刊：从微生物遗传组成的维度，解析人肠道菌群与胆汁酸代谢的关系

荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授及团队在Cell Host & Microbe发表文章，整合了荷兰LifeLines-DEEP（LLD）和300-Obesity（300-OB）两个人群队列共计1437名受试者的肠道微生物宏基因组、胆汁酸代谢谱以及多维度表型数据，以微生物基因组结构变异（SV）为切入点，系统探究了肠道微生物遗传组成与胆汁酸代谢的关联。有趣的是，肠道微生物遗传组成关联和相对丰度关联之间的重叠较少，表明SV作为一个新的数据维度，可以提供菌群组成无法反映的额外信息，值得深入挖掘。

微生物结构变异胆汁酸代谢研究论文 human gut microbiome bile acid metabolism

2型糖尿病

JAMA子刊：2型糖尿病的肠道菌群特征

文章基于2000余名荷兰人群的粪便菌群分析，探究了肠道菌群与胰岛素抵抗、2型糖尿病之间的关系。研究结果显示，肠道菌群的α多样性和β多样性均和胰岛素抵抗、2型糖尿病有关。并且文章进一步探究了具体与胰岛素抵抗、2型糖尿病相关的菌群种类，表明丁酸可能是其影响2型糖尿病的一个因素。

2型糖尿病肠道菌群

IBD

粪便钙卫蛋白+人β-防御素2用于IBD的诊断和监测

IBD 钙卫蛋白人β-防御素-2 诊断标志物研究论文

菌群-免疫互作

Nature子刊：基于菌群的人体免疫学“指纹”

血清抗体可以识别病原体和肠道共生菌群。然而，目前人们对抗体库的理解主要是基于B细胞受体测序，而实际的细菌抗原靶点仍待挖掘。Nature Medicine最新发表了由以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队主导的一项研究，构建了含24.4万种菌群多肽抗原的合成文库，采用噬菌体免疫沉淀反应测序方法，在近千人中系统性地分析了人体对菌群（包括肠道菌群、致病菌和益生菌）的血清抗体反应，揭示了其个体特异性和共通性，探索了其与年龄、性别以及肠道菌群组成等的关系，并发现这种对菌群的抗体反应随时间保持稳定，可作为个体的免疫学“指纹”。该研究的合作者——来自荷兰格罗宁根大学的傅静远等人，此前在Cell发表研究提出了肠道菌群“指纹”（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），有兴趣的读者不妨两篇文章一起研读。

菌群-免疫互作抗体人体菌群

肠道病毒组

Cell子刊：人肠道病毒组的稳定性和无麸质饮食的影响

Cell Reports近期发表的研究聚焦人肠道病毒组，分析了其组成、动态变化、个体差异和稳定性，特别探索了无麸质饮食对肠道病毒组的影响，并对研究方法进行了探讨。

肠道病毒组饮食干预

人肠道菌群

傅静远等Cell突破：从菌群基因层面，深挖人肠道菌群“指纹”和影响健康的机制

肠道菌群伴随人的一生而改变，菌群的基因组成也处于动态的变化中，但相关研究还很缺乏。此外，尽管许多横断面研究报道了大量的菌群-宿主表型关联，但这些关联仍需在长期的纵向队列中进行评估。为解决这些问题，荷兰格罗宁根大学傅静远团队与合作者在Cell发表的一项最新研究中，对Lifelines-DEEP队列中的338人间隔4年的肠道菌群进行了系统性分析，特别从菌群的基因组成的层面，深入探索了肠道菌群随时间的变化、稳定性和个体特异性，首次建立了主要基于菌群基因组成特征（SNP和SV）的菌群“指纹”，能准确判断不同时间点的菌群样本是否属于同一人。该研究进一步分析了菌群与51个人体表型和1183个血浆代谢物之间随时间变化的纵向关联，并通过中介分析探究了三者的因果性关系，挖掘出特定微生物在心血管代谢疾病中的潜在作用机制。该研究还评估了抗生素耐药和毒力因子基因在肠道菌群中的纵向变化，及其背后的可能原因。不论是在方法创新还是研究发现的信息量上，这项研究都非常值得专业人士关注！我们特别对该研究共同通讯作者傅静远教授进行了专访（见“延伸阅读”），以飨读者。

人肠道菌群菌群指纹血浆代谢物基因组成纵向队列研究

饮食-菌群互作研究论文队列研究

来自Gut上发表的一篇letter，发现乳糖不耐受者的肠道菌群中的双歧杆菌属丰度显著升高，且双歧杆菌属的丰度与乳制品摄入及肠道不适（包括腹痛、腹部不适、腹胀）呈正相关，进一步分析显示，双歧杆菌属部分介导了乳制品摄入与肠道不适之间的关联。

乳糖不耐受研究论文基础研究饮食-菌群互作队列研究

IBD

炎症性肠病患者的小肠菌群组成及代谢潜能

Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，描述了IBD患者的小肠菌群的组成和代谢潜能，并发现IBD患者（尤其是小肠切除的）的结肠菌群与小肠菌群具有相似性，而且小肠菌群中的几个特征也在之前的报道中与IBD相关。表明研究小肠菌群或有助于揭示IBD病理发生的机制。

IBD 研究论文队列研究小肠菌群

IBD

双胞胎研究揭示，IBD相关菌群失调可能发生在发病之前

肠道菌群变化是IBD的原因还是结果尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项队列研究结果，对比了双胞胎、健康对照及不相关IBD患者的肠道菌群组成及功能，发现双胞胎中的健康者有着与双胞胎中的IBD患者相似的肠道菌群特征，且这些特征多与IBD相关。该研究结果提示，IBD相关菌群特征可能出现在IBD发病之前。

IBD 研究论文基础研究双胞胎队列研究

遗传-菌群互作

Nature子刊：1.8万人数据揭示遗传因素如何影响人肠道菌群

肠道菌群的组成受到饮食、药物等诸多因素的影响，宿主遗传因素也在一定程度上影响菌群特征，但相关研究还比较缺乏。Nature Genetics最新发表了由荷兰格罗宁根大学医学中心团队领导的MiBioGen国际联盟研究，中科院微生物所王军研究员是该论文的共同第一作者，格罗宁根大学傅静远教授为共同作者。该研究纳入了欧美、中东、东亚多个国家和种族的24个队列、超过1.8万人的基因组和肠道菌群数据，揭示了肠道菌群在不同人群间的异质性，鉴定出若干可遗传的细菌类群以及31个影响菌群组成特征的基因位点（例如：乳糖酶基因可影响双歧杆菌、岩藻糖转移酶基因可影响特定瘤胃球菌），并通过基因集富集分析、全表型组关联研究和孟德尔随机化方法等，探索了遗传-微生物关联对宿主健康相关特征的潜在影响，包括特定肠道细菌与人类疾病间的因果效应等。该研究是迄今规模最大的人类遗传与肠道菌群的关联性研究，推荐专业人士参考和研读。

遗传-菌群互作 genome-wide association studies Microbiology 微生物组全基因组关联分析人肠道菌群

胆汁酸

傅静远等：遗传和菌群与肥胖者的胆汁酸的关系

胆汁酸 bile acids Genetics gut microbiome Liver

肠道菌群失调

傅静远团队：IBD和肥胖特异的菌群内部互作变化，以及关键菌种和功能途径

肠道微生物组是一个复杂的生态系统，存在着大量的微生物之间的相互作用。目前人们主要通过分析微生物丰度的改变来理解肠道微生物组在健康和疾病中的作用；而对于疾病中的微生物间互作以及起关键作用的微生物，人们仍所知有限。Nature Communications最新发表了来自荷兰格罗宁根大学傅静远团队的研究，对荷兰4个队列的宏基因组数据进行了菌种共丰度和功能途径共丰度的分析，鉴定出3454个菌种共丰度关系和43355个途径共丰度关系，揭示了IBD特异和肥胖特异的共丰度网络特征，以及在相关菌群生态失调中有潜在重要作用的关键菌种和功能途径。这些发现加深了人们对疾病相关菌群失调的认知，提示菌群失调不仅体现在菌群成员的丰度变化层面上，还反映在菌群内微生物间互作关系的改变上。

肠道菌群失调 Gastrointestinal system INFLAMMATORY BOWEL DISEASE metabolic disorders 共丰度网络

炎症性肠病(IBD)

塑造IBD肠道菌群的遗传因素

肠道微生物群和宿主遗传在炎症性肠病（IBD）的发病机制中具有重要作用，这两个因素之间的相互作用及其在IBD病因中作用需要进一步研究。《Gut》近期发表的文章，揭示出免疫系统相关的常见和罕见遗传变异或是塑造肠道菌群的关键因素，或为发展疾病治疗新方法提供机制原理。

炎症性肠病(IBD) 全外显子组测序基因-微生物相互作用

菌群-药物互作

菌群-药物互作可影响疗效（综述）

肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂和双向的。Gut近期发表综述，探讨了肠道菌群与药物之间的双向作用，描述了常用非抗生素药物引起的肠道菌群的变化及其潜在的临床后果，并总结了微生物群对药物疗效的影响及其在免疫治疗中的作用，值得阅读。

菌群-药物互作质子泵抑制剂二甲双胍免疫治疗

药物-菌群互作

Nature子刊：常用药物与肠道菌群组成和代谢功能的关联

肠道菌群可影响药物效力，反过来药物也影响肠道菌群。Nature Communications发表的一项最新研究，对荷兰3个队列的数据进行了分析，鉴定出19种常用药物与肠道菌群特征的关联，重点列举了质子泵抑制剂、二甲双胍、SSRI抗抑郁药以及非抗生素药物与菌群变化的关联。这些发现对于研究药物-菌群互作有参考意义。

药物-菌群互作肠道宏基因组队列研究炎症性肠病肠易激综合征

药物代谢组学

Nature子刊：大数据分析构建药物代谢组学图谱

Nature Medicine近期发表的一项药物-代谢物关联性大数据研究，对荷兰生物银行和生物分子资源研究基础设施（BBMRI-NL）中的10个队列进行荟萃分析，构建了一个涉及87种常见处方药与150种血液代谢物（非药物代谢物的内源性代谢物）的药物-代谢物关联性图集（http://bbmri.researchlumc.nl/atlas/），并列举了该图集的3个应用实例（二甲双胍、他汀类药物和质子泵抑制剂），包括分析药物-代谢物关联与肠道菌群的关系等。

药物代谢组学血浆代谢物药物流行病学药物-代谢物关联 Ziyu Ma

肠道菌群

Nature子刊：肠道菌群和血液代谢物的关系

Nature Communication的这篇文章通过合并两个大型队列研究的粪便菌群成分和血液代谢组成分数据，进行线性回归分析并纠正混淆因子得到可靠的相关性结论。此外，文本的另一研究亮点之一在于进行了菌群成分与脂质成分较为细致的相关性分析，菌群已被证明与肥胖和糖尿病相关，也有一些研究证明肠道菌群是血液脂质含量的重要影响因子，因此有必要进行进一步研究。文章最后作者提及粪便菌群成分不能完全代表肠道菌群成分，因此未来需从肠道多部位多次取样，且本研究的代谢组分析完全基于核磁1H NMR数据，因此之后还需多平台进行分析。

肠道菌群血液代谢物 Sandi M Azab Sonia S Anand

骨关节炎

Nature子刊：链球菌属与膝关节炎症及膝盖疼痛相关

肠道菌群产生的内毒素可能刺激巨噬细胞以产生炎症，导致关节炎相关疼痛。Nature Communications上发表的一项最新研究，在2个不同队列研究中均发现，骨关节炎患者的膝盖疼痛程度与肠道菌群中链球菌属的丰度显著相关，而链球菌属丰度的增加与膝关节炎症显著相关。

骨关节炎队列研究链球菌属骨关节炎 Jing Lu

母婴

傅静远：肠道微生物组的早期发育-母体因素、母乳和病毒组

荷兰格罗宁根大学医学中心的傅静远教授发表题为《肠道微生物组的早期发育：母体因素、母乳和病毒组》的报告，介绍了应用队列研究关注母体因素、母乳及病毒组因素对新生儿肠道菌群影响的研究。

母婴早期菌群变化 Malin E V Johansson Elisabeth E L Nyström Beatriz Martinez-Abad

心血管

傅静远等：肠道菌群与血液代谢物和心血管风险的关联

心血管肠道菌群宏基因组学血液代谢组学队列研究