Philip Rosenstiel

DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）参与DNA甲基化修饰，其基因变异与IBD相关。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，在克罗恩病患者中观察到肠道上皮细胞的DNMT3A表达下调。机制上，DNMT3A缺失导致低甲基化，使肠道上皮屏障的功能及再生受损，从而增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性。

DNMT3A 研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）肠道上皮屏障

炎症性肠病(IBD)

早期预测炎症性肠病anti-TNF治疗是否成功，可行！

IBD患者中，使用肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂治疗的原发性无应答率高达40%，目前还没有能够早期预测治疗成功的生物标志物。Genome Medicine近期发表的文章，对首次接受英夫利昔单抗治疗的IBD病人进行多时间点的血液采集，并进行RNAseq和基因组甲基化分析。基线时期没有发现可用于预测治疗结果的特征，而第2周DNA甲基化变化顺式相关的差异表达基因的特征，可作为治疗结果的预测因子。

炎症性肠病(IBD) 早期血液预测因子 DNA甲基化转录组

肠道炎症

Cell子刊：菌群产物丁酸抑制肠上皮己糖激酶2，缓解肠炎

己糖激酶（HK）催化糖酵解的第一步，限制其速度。其中HK2是主要的HK异构体，在肠上皮细胞中高度表达，促进免疫反应，并在炎症期间被上调。Cell Metabolism发表的一项最新研究揭示了肠上皮HK2以及菌群对其的调节在肠道稳态调控中的作用。该研究发现，敲除肠上皮细胞中的HK2能通过抑制细胞死亡和改变线粒体功能来抑制小鼠结肠炎。此外，肠道菌群代谢物丁酸可以通过下调HK2，发挥对结肠炎的保护作用。该研究提供了丁酸调节肠道稳态的一种机制，并表明HK2可作为治疗炎症性肠病等炎症疾病的新靶点。

肠道炎症免疫代谢肠上皮己糖激酶丁酸

结直肠癌

上皮细胞表达XBP1抑制肠道癌变

XBP1是一种参与未折叠蛋白反应（UPR）的应激感知器。Gastroenterology近期发表的文章，发现XBP1通过调节p53依赖的靶基因表达，即p53-DDIT4L依赖性反馈通路，协调DNA损伤反应和干细胞功能，抑制肿瘤发生。

结直肠癌 DNA损伤肠上皮细胞 XBP1 p53

饮食-免疫互作

共轭亚油酸或可缓解多发性硬化

饮食-免疫互作研究论文基础研究共轭亚油酸中枢神经系统自身免疫疾病

IBD治疗药物

IBD治疗的潜在新药——olamkicept

抑制IL-6信号通路可能用于治疗IBD，但完全阻断IL-6/IL-6R可能造成显著的免疫抑制。IL-6的慢性促炎活性主要由IL-6与可溶性IL-6R结合并与gp130受体形成复合物而引起的反式信号所介导，而无需膜联IL-6R的参与。Olamkicept（sgp130Fc）由可溶性gp130与Fc蛋白融合而成，可抑制IL-6的促炎反式信号，在临床前IBD模型中表现出了较好的疗效，且无免疫抑制作用。来自Gastroenterology上发表的一项临床IIa期研究，16名活动性IBD患者接受12周的olamkicept治疗，分别有19%的患者表现出临床应答及临床缓解，且耐受性良好。进一步研究发现，临床有效性与olamkicept对靶点的抑制（STAT3的磷酸化水平）相关。

IBD治疗药物研究论文医学研究 2期临床试验 IL-6信号通路

炎症性肠病(IBD)

ATF6介导肠上皮细胞的内质网应激引起的炎症信号

Gastroenterology近期发表的文章发现，克罗恩病人的回肠上皮细胞中CSNK2B和HSPA5表达增加，上调激活的ATF6，进而增加内质网应激中TNF及其它炎性细胞因子的表达。抑制ATF6信号通路或能成为治疗炎症性肠病的一种策略。

炎症性肠病(IBD) IBD Inflammation signal transduction GENE EXPRESSION

ω-6多不饱和脂肪酸

Nature子刊：特定ω-6脂肪酸或是易感者的肠炎导火索

西式饮食富含ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA），尤其花生四烯酸（AA），可增加炎症性肠病风险，但背后的机制尚不清晰。发表在《Nature Communications》上的一项研究表明，饮食中的PUFA（尤其是AA）可以在谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）缺陷型小鼠中，引发类似克罗恩病的肠炎症状。研究者认为，GPX4可能通过抑制PUFA诱导的脂质过氧化，来限制肠上皮释放细胞因子和肠道炎症。这些发现说明，西式饮食中富含的ω-6 PUFA或是GPX4缺陷个体发生肠道炎症的诱因。

ω-6多不饱和脂肪酸 IMMUNOLOGY INFLAMMATORY BOWEL DISEASE 花生四烯酸西式饮食

肠神经系统

Cell：肠道感染中，巨噬细胞保护肠道神经

肠道被喻为“第二大脑”，同时也是抵抗外源性感染的重要防线，肠神经系统与免疫系统间存在重要的相互作用。Cell本期发表的一项研究，在小鼠模型中揭示了肠道感染引起肠神经元死亡的机制，并表明肠道巨噬细胞对于减少这种肠神经元损伤有重要作用。

肠神经系统 gut macrophages adrenergic receptors enteric infections enteric neurons

结直肠癌

肠上皮细胞自噬防止致病菌诱导的大肠癌

产Colibactin的大肠杆菌（CoPEC）在结直肠癌（CRC）易感小鼠模型中促进CRC发生。自噬通过溶酶体降解包括胞内病原体在内的细胞质内含物，调节肠道内的稳态。最新发表在Gastroenterology杂志的研究探索了自噬是否会影响感染CoPEC的易感小鼠CRC发生。研究表明CoPEC感染IECs或CRC易感小鼠可促进自噬，这是预防CRC发生所必需的。这一发现表明了自噬在应对CoPEC感染中的重要性，并为CRC和CoPEC定殖的患者提供诱导自噬的策略。

结直肠癌 Microbiome pathogenic bacteria Toxin colon cancer

菌群-免疫互作

Nature子刊：饮食干预抑制小鼠的自身免疫性神经炎症

Nature Communications上发表的一项最新研究，在多发性硬化症小鼠模型（EAE模型）中发现，限制饮食中的色氨酸摄入，可通过调节肠道菌群的代谢功能，以减少致脑炎性自身反应性T细胞的产生，从而抑制中枢神经系统的自身免疫反应。

菌群-免疫互作菌群-免疫互作肠-脑轴色氨酸自身免疫性T细胞

肠道菌群

菌群导致低密度脂蛋白受体缺陷小鼠动脉血栓形成

MBIO的这篇文章运用小鼠模型探究了肠道菌群是否在动脉粥样硬化中起作用，发现：1）肠道共生菌能降低正常喂养Ldlr−/−小鼠而非高脂喂养Ldlr−/−小鼠血浆中的胆固醇；2）肠道菌群并不能改变高脂喂养GF小鼠在动脉粥样硬化晚期病灶的大小，但增加与斑块破裂导致形成的血栓有关的、沉积在胶原涂层上的骨髓细胞和血小板。因科普文创作字数限制，编者建议读者将科普文创作内容与编者评语结合阅读。

肠道菌群动脉粥样硬化 Gut microbiota germfree low-density lipoprotein receptor

噬菌体

Cell子刊：噬菌体帮助细菌与宿主共生

有时候，被噬菌体感染，对于细菌来说是件好事，Cell Host and Microbe本期的封面文章就报道了这样一个例子。该研究分析了海绵的病毒组构成，发现其中的大量噬菌体可编码一种锚蛋白，感染细菌后经细菌表达，能减弱海绵宿主的抗细菌免疫，从而促进细菌与宿主共生。这类噬菌体不仅存在于海绵病毒组中，也存在于人体病毒组中。这些发现揭示了噬菌体在共生细菌与宿主互作中的新作用机制。

噬菌体共生海绵先天免疫免疫逃避

扩增子测序

“扩增子”VS“宏基因组”——到底谁可以描绘宿主和微生物共生体进化蓝图

高通量测序使微生物组的研究走上了快车道，与宿主相关的微生物往往更受研究者青睐。不仅仅作为人类的第二基因组，微生物其实与大量的动植物都有互作关系。这一宿主微生物共生体对于生态系统的稳定、发展和进化尤其重要。在微生物协同宿主进化研究中，基于扩增子和宏基因组都可以对微生物群落结构进行表征。为了比较它们表征微生物群落和功能的异同，同时为广大研究者提供方法上的优化和参考，基于两种不同方法，作者使用不同环境的宿主相关微生物进行了深入的讨论。并且在宿主和微生物互作方面提出了自己独特的见解。相信在今后可以为我们研究宿主微生物进化之路提供有力的技术参考和重要的认识。

扩增子测序宏基因组分析方法系统综述 Animal microbiome

IBD

肠道菌群的代谢功能与抗TNF治疗对IBD的疗效相关

来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现肠道菌群的代谢功能，特别是丁酸盐代谢，与IBD患者对抗TNF治疗的应答显著相关。

IBD IBD 抗TNF治疗前瞻性队列研究肠道菌群代谢功能

肠道菌群建立

Nature：幼年期先天免疫对菌群塑造的长期影响

生命早期是肠道菌群建立的关键时期，能对健康产生长期影响，Nature刚刚上线的最新研究，揭示了这一现象背后的潜在分子机制。该研究通过一系列严格对照的菌群移植等实验，表明新生小鼠肠上皮表达的Toll样受体5，对小鼠肠道菌群有很强的塑造作用，且这种作用只体现在新生儿期，但对菌群组成的影响一直持续到成年后。这些发现在一定程度上解释了，共生菌群如何在幼年期被先天免疫因素选择和塑造，对研究宿主-菌群互作、肠道菌群发育、卫生假说等都有一定参考意义。

肠道菌群建立先天免疫 Toll样受体5 无菌小鼠粪菌移植

慢性炎症性疾病

Immunity：利用系统医学对抗慢性炎症性疾病

慢性炎症性疾病（CID）正在成为最大的医疗负担之一。在Immunity的Forum栏目中，介绍了欧洲各国通过合作成立SYSCID机构，共同对抗CID的计划。目前，SYSCID选择了类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病三种常见的CID作为关注重点。

慢性炎症性疾病系统医学 Emeran A Mayer Emeran A Mayer

发育

肠上皮发育过程中，菌群如何影响转录组和DNA甲基化

肠道菌群在肠道发育中起重要作用，Genome Medicine[IF：7.071]近期发表研究，对有菌和无菌小鼠进行对比，表明肠道菌群在IEC发育过程中，对转录组的影响较大，而对DNA甲基化的影响则相对有限。

发育 DNA甲基化转录组肠道上皮细胞 epigenetics

烟酸

DC：烟酸缓释胶囊改善肠道菌群和胰岛素敏感性

这是Diabetes Care[IF：11.857]关于利用烟酸缓释胶囊的系统性研究，分析了胶囊在不同pH下的稳定性、对菌群的有益影响以及改善胰岛素敏感性的效果。很值得学习的研究，特别推荐。

烟酸烟酰胺缓释胶囊 2型糖尿病

二型糖尿病

烟酸缓释胶囊或许可成为二型糖尿病的治疗手段

① 该烟酸缓释胶囊针对回结肠区域，目的是增加此区域肠道菌群的烟酸以及烟酰胺的获取，从而避免由于系统性吸收而带来副作用；② 体外实验表明，该胶囊稳定存在于pH1.4，4.5和6.8，在pH达到7.4的时候会释放，刺激回结肠区域；③ 人体试验表明，这种缓释烟酸，而不是烟酰胺，可以显著增加拟杆菌群的丰度；④ 除了没有副作用，烟酸缓释胶囊带来的菌群的益向变化，还与改善全身胰岛素敏感性的生物标志物和代谢炎症有关。

二型糖尿病烟酸烟酰胺肠道菌群缓释胶囊

菌群恢复力

Nature Reviews：肠道菌群的恢复力影响宿主的健康与疾病（综述）

每个人的肠道菌群都可能受到外界因素的影响而产生失调，这时候，能否迅速恢复到正常菌群状态，对健康和疾病的影响巨大。这篇综述特别对此进行总结，必须值得读一读！

菌群恢复力

Fut2基因

FM：Fut2基因缺陷，小鼠菌群动力学变化剧烈

在小鼠上做的特定基因影响肠道菌群动力学并进而影响疾病（如克罗恩病）易感性的研究，很值得认真一读。

Fut2基因组装动力学

Fecal transplant

Gastroenterology：无菌的粪便滤液，就能应对艰难梭菌感染

粪菌移植，这是我们群里的火热话题之一，之前大家普遍关注其中的细菌等微生物对重建患者肠道菌群的作用。这个重要的研究发现，无菌的粪便滤液，同样有效！而且效果不仅是清除了艰难梭菌感染的症状，而且也是改变了患者的肠道细菌和病毒的组成。关于粪菌移植，研究越多，我们发现我们对它的了解还太少！强烈推荐阅读。

Fecal transplant feces Intestinal microbiome microbe Jeremy M Chacón

BACTERIAL INTERACTIONS

Gut：IBD患者的粘膜菌群、转录组及RNA剪接的关联被破坏

粘膜菌群、宿主基因表达调节及宿主粘膜转录组剪接，这三者间存在着紧密的疾病相关的关联，而与健康人相比，IBD患者的这种关联被破坏。近期发表在Gut的这篇文章值得一读。

BACTERIAL INTERACTIONS CROHN'S DISEASE GENE EXPRESSION INFLAMMATORY BOWEL DISEASE INTESTINAL GENE REGULATION

霍乱毒素

Nod2介导的菌群识别对霍乱毒素的粘膜佐剂活性十分关键

① 霍乱毒素CT可作为诱导粘膜免疫反应的佐剂，但分子机制仍不清楚；② CT进行粘膜免疫后，抗生素使用或无菌小鼠均导致抗原特异性IgG减少、细胞因子产生减少、Tfh细胞反应受损、浆细胞数量减少；③ 机制上，Nod2识别共生细菌，而CT通过细胞内cAMP增强树突细胞中Nod2介导的细胞因子的产生；④ 用Nod2激动剂或高Nod2刺激活性的葡萄球菌定植都可以促进CT的佐剂活性，而低Nod2刺激活性的细菌则不能。⑤ 共生菌和Nod2协同促进CT的粘膜佐剂活性。

Nod2 霍乱毒素 Chenhong Zhang Liping Zhao

肠道菌群

健康和炎症性肠病人群中固有和活跃肠道菌群的地理模式

① 分析来自德国、立陶宛及印度的健康人或炎症性肠病（IBD）患者的89个粘膜活检样品；② 在细菌分类水平和菌群组成（β-多样性）层面揭示了IBD相关肠道菌群受到疾病状态和地理因素的影响；③ 地理因素对活跃肠道菌群（菌群16S转录水平）影响更大；④ 柔嫩梭菌中的两个属与IBD相关且不受地理因素影响；⑤ 指示种分析表明，与IBD相关的菌属存在人群共享，也存在私有，该结果可为菌群在疾病病因和治疗靶标的研究中提供理论基础。

IBD 肠道菌群地理因素 Cheng-Ying Jiang Shuangjiang Liu

饮食习惯

PNAS：饮食习惯如何影响小鼠的肠型？

① 近期研究发现，不同哺乳动物宿主的肠道菌群中，在某些特异性细菌分类群上存在差异，这个概念被称为肠型；② 在野生家鼠中鉴定出两个集群，与人类、黑猩猩及实验室小鼠的集群相似；③ 在这两个集群中，不同物种间存在着来自毛螺菌科的3种菌属的差异；④ 通过稳定同位素及宏基因组测序，揭示了功能宏基因组中与碳水化合物及蛋白质代谢相关基因比值的不同，以及素食及肉食的区别，是造成差异的原因。

饮食习惯肠道菌群功能宏基因组 enterotype Jenifer B Walke