Giorgio Trinchieri

越来越多的证据表明肠道菌群调节癌症治疗的效果，因此开发了基于菌群的癌症治疗的新兴策略。近日，发表在Nature Reviews Cancer上的这篇观点型综述，回顾了靶向菌群的癌症治疗的最新进展，重点介绍了肠道菌群在免疫治疗中快速发展的领域，并讨论了使用基于菌群疗法并通过免疫疗法和联合疗法辅助癌症治疗的未来方向。

癌症治疗肠道菌群干预

肝癌

肠-肝轴：宿主-菌群互作影响肝癌发生（综述）

肿瘤微环境具有表现型和功能性的异质性，而这种异质性受宿主菌群效应影响。这些宿主菌群可以适应环境动荡，进而影响宿主-菌群互作。在肠-肝轴中，菌群及其代谢物可以直接或间接调控肝脏基因表达，或可破坏肠肝轴平衡，促进肝癌发生。

肝癌肠-肝轴宿主-菌群互作

肿瘤免疫治疗

Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答

Nature Medicine上发表的一项最新研究，在94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中发现，治疗前（而非治疗后）的肠道菌群特征与临床应答相关。综合本研究中的队列及已发表研究中的4个队列进行荟萃分析，鉴定出以放线菌门及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集为特征的菌群与较好的临床应答相关，而与系统性及肠道炎症相关的革兰氏阴性菌的富集与较差的临床应答相关。另外，毛螺菌科及链球菌属的富集分别与较好及较差的预后相关，并与不同的免疫相关不良事件相关。尽管菌群特征与患者对PD-1单抗的应答的关联受到地理因素影响，基于多个队列的菌群数据训练的机器学习模型可预测不同队列的患者对PD-1单抗的应答。

肿瘤免疫治疗研究论文队列研究 PD-1单抗菌群-免疫互作

癌症免疫治疗

Science：高纤维饮食或有益免疫治疗，益生菌存疑

肠道菌群可以调节癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的应答。饮食习惯和补充剂（如益生菌）可以影响肠道菌群，但这些饮食因素对癌症免疫治疗的影响尚待深入研究。Science最新发表的一项由Jennifer A. Wargo团队与合作者团队开展的研究，结合临床观察和动物实验，探索了益生菌和膳食纤维摄入对ICB治疗抗癌效果的影响。该研究首先在临床队列中检验了之前报道的与ICB应答相关的肠道菌群特征，如瘤胃球菌科（有降解淀粉和发酵纤维的功能）的富集。然后，研究者通过分析黑色素瘤患者的饮食问卷，发现益生菌摄入似乎与较差的治疗结果相关，而充足的膳食纤维摄入则与更好的ICB治疗应答和无进展生存期（PFS）相关。之后，研究者在小鼠模型中对这些发现进行了检验，表明两种饮食因素对ICB疗效和抗肿瘤免疫有不同的影响，并证实肠道菌群介导了膳食纤维对ICB治疗的有益作用。虽然相关结论还需在更大的患者队列和临床试验中验证，而且益生菌以及活菌制剂对免疫治疗的影响很可能也因具体的菌株和配方而异，这些发现对癌症ICB治疗的临床实践和研究具有重要参考价值，特别是强调了高纤维饮食（多吃蔬菜、水果、豆类和全谷物）的重要性。

癌症免疫治疗膳食纤维益生菌肠道菌群抗肿瘤免疫

生命早期菌群

Nature子刊：调菌群抗肥胖，生命早期是关键

Nature Metabolism近期发表的研究发现，在出生后的生命早期定植源自野外小鼠的肠道菌群，能帮助小鼠抵御成年后的食源性肥胖和代谢疾病。提示对于通过调控菌群来改善代谢健康，生命早期是一个重要的干预窗口期。

生命早期菌群野化鼠医学研究食源性肥胖代谢

免疫治疗

Science：粪菌移植可帮助黑色素瘤患者应答抗PD-1治疗

几周前，Science上线了来自以色列团队的初步临床试验结果，表明粪菌移植（FMT）可促进抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者的治疗应答（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1033603131）。今天Science最新发表了来自美国的一项类似的临床研究，表明源自应答者的单次FMT联合抗PD-1药物治疗，可使部分PD-1难治性黑色素瘤患者临床获益。进一步分析显示，联合治疗改变了应答受体的肠道菌群，以及外周和肿瘤内的免疫反应，可能是克服患者对于抗PD-1疗法的耐药性的关键。本期Science特别配发了对于这两项研究的评论文章（见“延伸阅读”），推荐感兴趣的读者搭配阅读。

免疫治疗粪菌移植黑色素瘤抗PD-1治疗肠道菌群

糖尿病

Nature子刊：两种乳杆菌或能改善“吃出来”的糖尿病

西式饮食（WD）是导致包括2型糖尿病（T2D）在内的代谢性疾病的主要原因之一，肠道菌群在其中有潜在重要作用。Nature Communications近期发表的一项研究发现，WD对机体代谢的损害至少可以在一定程度上是由肠道菌群中的有益细菌（如约氏和格式乳杆菌）减少和致病菌（如Romboutsia ilealis）增多造成的，为改善饮食诱导的T2D提供了潜在的益生菌菌株，并揭示了其作用机制。

糖尿病益生菌西式饮食线粒体肝脏

结直肠癌

国内外团队合作：FAM3D维持结肠和菌群稳态，抑制大肠癌

肠道粘膜屏障的生理稳态是由遗传因素和环境因素共同维持的，其损伤可导致炎症性肠病等发生。北京大学医学部的王应和美国弗雷德里克国家癌症研究所的Ji Ming Wang合作在Nature Communications发表文章，发现细胞因子样分子FAM3D在小鼠结肠上皮细胞中高表达，而且Fam3D在维持结肠内环境稳定、预防炎症相关癌症和正常微生物群组成中具有重要作用。

结直肠癌肠道菌群结肠稳态结肠炎

寄生虫感染

Cell子刊：IL-33促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺维持肠内稳态

胃肠道由于环境刺激，它会遇到并整合各种免疫刺激和神经元反应，被认为是最大的内分泌器官。肠嗜铬细胞（EC）作为肠上皮上的化学传感器，被认为能将环境信号转化为5-羟色胺（5-HT）的产生，从而促进肠道生理学。Immunity近期发表美国NIH国家癌症研究院的吴船团队的文章，发现EC依赖于ST2（IL-33受体）感知IL-33，激活PLC-γ1，引发钙内流，产生大量的5-HT，从而促进肠道蠕动，加快寄生虫的清除。

寄生虫感染 IL-33 5-羟色胺肠嗜铬细胞

大脑功能连接

脑肠轴新发现：菌群多样性或与婴儿负面情绪相关？

我们对肠道菌群个体差异及变化在人类发育早期的敏感阶段如何影响大脑功能网络连接和行为性情知之甚少。Brain,Behavior,and Immunity最新发表的文章对此进行了探讨。结论之一与作者假设和前期研究不同，即新生儿肠道菌群类群多样性与负面情绪呈正相关，值得关注。

大脑功能连接新生儿肠道菌群新生儿性情研究论文出生25天新生儿

自身免疫性疾病

多组学揭示自免病中菌群、代谢、基因互作如何推动慢性炎症

低度慢性炎症是很多免疫功能异常疾病的关键风险因素，目前我们对于长期慢性炎症在自身免疫疾病发生发展过程中的作用机制仍不清楚。Journal of Autoimmunity上发表的一篇文章，对构建的一种长期低度表达IFN-γ的小鼠模型（ARE-Del）的肠道菌群、血浆代谢物、血液和组织特异基因表达，进行了多组学检测和整合分析，揭示了IFN-γ表达水平以及性别差异对肠道菌群和相关代谢物的影响，这些影响可能汇聚到核受体信号通路，促进了炎症反应和自身免疫疾病；该研究还发现，巨噬细胞自噬功能失调，可能是破坏自身免疫耐受和肠道菌群稳态的早期关键因素。该研究通过多组学整合分析手段，系统性地揭示了菌群、代谢及基因是如何互作进而促进自身免疫病中的慢性炎症的持续。

自身免疫性疾病 Multi-omicsInterferons chronic inflammation Gut dysbiosis Nuclear receptors

移植物抗宿主病

Cell子刊：菌群依赖性的MHC II抗原呈递触发移植物抗宿主病

同种异体骨髓移植后，胃肠道中的移植物抗宿主病是主要致死因素之一。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞通过MHC II的抗原呈递在骨髓移植后的移植物抗宿主病中起到关键作用，而MHC II在肠道上皮细胞上的表达受到菌群的影响。

移植物抗宿主病移植物抗宿主病 MHC class II 抗原呈递菌群-免疫互作

肿瘤

Nature子刊：利用微生物组防治肿瘤的现状与挑战（观点）

生长在我们身体上皮表面的共生细菌和其他微生物被统称为微生物组，其产生的小分子和代谢物对癌症的发生、发展和治疗反应具有局部和系统性的影响。大多数针对微生物组的研究都使用了传统的临床前小鼠模型，并确定了微生物种类与癌症表型之间的相关关系。目前微生物组对癌症治疗（如免疫治疗）效果的影响已引起广泛关注。微生物组研究的下一个挑战将是确定致癌表型的单个微生物种类，并揭示其潜在的机制。发表在Nature Reviews Cancer杂志的这篇观点文章，询问了从事癌症微生物组研究的四名科学家，请他们就该领域的现状、研究方向、以及如何增进我们的理解，从而合理设计基于微生物的治疗方法来改变癌症患者的治疗策略提出自己的观点和意见。

肿瘤微生物组临床前模型临床试验免疫治疗

结直肠癌

Cell子刊：不同细胞类型中的IL-1信号通路，对大肠癌有不同作用

结直肠癌 Cytokine cell type specific signaling tumor elicited inflammation tumor microenvironment

胰岛素抵抗

Science子刊：衰老过程中，肠道菌群促进胰岛素抵抗的新机制

人体衰老与胰岛素抵抗（IR）和免疫失调相关，肠道菌群可能是二者背后的共同因素。Science Translational Medicine发表的最新研究，在小鼠和猴子中揭示了肠道菌群作用于免疫细胞进而促进衰老相关IR的新机制，Akk菌和丁酸在其中扮演重要角色。该研究表明，对菌群-单核细胞-B细胞轴的靶向干预，可能是逆转衰老相关IR的潜在方法。

胰岛素抵抗肠道菌群免疫 CCR2+单核细胞 B1a细胞

动脉粥样硬化

Immunity：IL-23和IL-22监控肠道菌群，预防动脉粥样硬化

肠道菌群与细胞因子信号间的互作，如何影响血栓形成？Immunity近期发表的研究表明，细胞因子IL-23及其下游的IL-22可限制促动脉粥样硬化的菌群，从而对动脉粥样硬化起保护性作用。这些发现也提示，临床上使用这两种细胞因子的抑制剂/阻断剂以治疗特定炎症疾病时，需注意对菌群和心血管疾病的潜在影响。

动脉粥样硬化 IL-23 IL-22 atherosclerosis inflammation cytokines

牙周炎

Science子刊：口腔菌群失调导致局部Th17细胞增加以促进牙周炎

Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现在牙周炎患者及牙周炎小鼠模型中，口腔菌群的失调增加了病变部位的Th17细胞，后者的积累导致了口腔中的炎症损伤。

牙周炎口腔菌群牙周炎 Th17细胞

过敏性皮肤病

线粒体抗病毒信号缺失扰乱肠道菌群并导致过敏性皮肤病

过敏性皮肤病 RIG-like receptors MAVS Dysbiosis allergic skin pathologies

肺癌

吸烟、TP53突变、肺部菌群之间的互作影响肺癌发生

Genome Biology上发表的一项最新研究，对肺癌患者的肺部菌群、TP53基因突变、吸烟之间的互作进行了分析，发现在TP53突变或吸烟的鳞状细胞癌患者中，肺部菌群发生了相似的特定变化，提示环境因素（吸烟）、遗传因素（TP53）、肺部菌群之间的互作可能与肺癌发生相关。

肺癌 lung cancer Microbiome Mutation squamous cell carcinoma

人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）

肠道菌群对SHIV易感性的影响

Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，对比了2群SHIV易感性不同的恒河猴，鉴定出了其肠道菌群及肠道免疫细胞的差异。

人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV） HIV感染 Karine Clément Hana Koutnikova

肝癌

Science：肠道菌群代谢胆汁酸，影响肝癌免疫监视

肝癌是我国的高发癌症，死亡率居高不下。Science本周发表一项重要研究，在小鼠中发现肠道菌群介导的胆汁酸代谢可影响肝窦内皮细胞表达趋化因子CXCL16的水平，从而调控CXCR6+ NKT细胞在肝脏的特异性积累和细胞因子生成，影响肝脏抗肿瘤免疫。该研究明确了肠-肝轴中肠道菌群及其胆汁酸代谢功能与肝脏免疫的关联，也为肝癌治疗带来新的启示。可搭配评论文章阅读（http://www.xunludkp.com/papers/read/1051242803）

肝癌胆汁酸自然杀伤细胞抗肿瘤免疫肠-肝轴

皮肤菌群

Cell：皮肤共生菌诱导CD8+T细胞并促进伤口愈合

皮肤菌群表皮葡萄球菌非经典MHCI CD8+T细胞组织修复

肿瘤免疫疗法

CR：肠道菌群对肿瘤免疫疗法的影响

这是在Cell Research[IF：15.606]上发表的一篇肠道菌群与免疫疗法的评论介绍，可以配合本期日报的另一篇文章（http://www.xunludkp.com/papers/read/1037880616）共同阅读~

肿瘤免疫疗法

肿瘤免疫应答

饮食和菌群代谢物调控肿瘤免疫应答（研讨会报告）

这是Journal of the National Cancer Institute去年发表的美国国家癌症研究所举办的研讨会的报告，主题是饮食和菌群代谢物调控肿瘤免疫应答的研究进展，总结了会议上的演讲和讨论，干货很多，在此仅做概略导读，具体内容请有兴趣的读者深挖。

肿瘤免疫应答癌症肠道菌群免疫代谢

组织特异性免疫

Cell：急性感染可长期影响肠道免疫功能

这是2015年发表在Cell的经典文献，介绍单一急性感染对菌群进而对肠道免疫的长期影响。菌群会对急性感染产生“记忆”，并让炎症反应和组织功能受损持续，而把已经产生“记忆”的菌群可能恢复粘膜免疫。很值得关注的研究，特别推荐。

组织特异性免疫急性感染 Gerard Clarke Jacinta Walsh

肠道菌群

Science：抗癌疗法有效无效，肠道菌群说了算？

① 肠道菌群可影响局部和全身炎症，而炎症可影响癌症的发生、发展和治疗；② 破坏肠道菌群可影响CpG-寡核苷酸免疫疗法及含铂化疗对皮下肿瘤的疗效；③ 抗生素处理或无菌小鼠中，肿瘤浸润的髓系来源细胞对治疗的响应较差，导致CpG-寡核苷酸治疗后细胞因子生成和肿瘤坏死减少，化疗后活性氧的生成和细胞毒性不足；④ 要使肿瘤治疗发挥功效，需要完整的共生菌群来调节肿瘤微环境中的髓系来源细胞的功能，这些菌群在疾病治疗中具有非常重要的作用。

肠道菌群肿瘤微环境 Z D Jiang H L DuPont

免疫

Nature子刊重磅综述：免疫有代价，平衡是根本！

① 先天和获得性免疫反应，防止外来生物定植在不必要的部位，在病原微生物入侵或机体反应造成损伤后参与修复和恢复稳态；② 正负反馈通路会限制响应强度，以防止组织损伤等副作用；③ 本综述讨论共生微生物对免疫反应的保护和致病作用，并说明一些免疫系统对抗病原体引起全身性损害的病例。

免疫共生微生物